[发明专利]用于制备治疗性纳米颗粒的方法

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2012年9月17日提交的美国临时专利申请61/702,037的权益和优先权，其特此通过引用整体并入。

背景技术

长期以来，已经公认将某些药物递送至患者(例如，靶向特定的组织或细胞类型或靶向具体的疾病组织而非正常组织)的系统或控制药物释放的系统是有益的。

例如，包含活性药物和那些例如靶向特定的组织或细胞类型或靶向特异性的疾病组织而非正常组织的治疗剂，可以减少药物在身体非靶向组织中的量。当治疗诸如癌症(其中希望细胞毒剂量的药物递送至癌细胞而不杀死周围的癌性组织)的病症时，这是特别重要的。有效的药物靶向作用可以减少在抗癌治疗中常见的不希望的和有时威胁生命的副作用。此外，这样的治疗剂可以允许药物到达某些它们以其它方式不能到达的组织。

提供控制释放和/或靶向疗法的治疗剂也必须能够递送有效量的药物，所述药物在其它纳米颗粒递送系统中是公知的限制。例如，它可以解决下述问题：制备纳米颗粒系统(含有适当量的药物相关的各纳米颗粒)，同时保持所述纳米颗粒的尺寸足够小，从而具有有利的递送特性。希望用高量的治疗剂装载纳米颗粒，而使用过高的药物负荷(drug load)的纳米颗粒制剂将产生对实际治疗应用而言过大的纳米颗粒。

相应地，存在对纳米颗粒治疗剂和制备所述纳米颗粒的方法的需求，其能够递送治疗水平的药物以治疗疾病诸如癌症，同时也减少患者的副作用。

发明内容

本文描述了用于制备治疗性纳米颗粒的方法，其中所述方法包括将治疗剂与有机酸组合。

在一个方面，提供了制备多个治疗性纳米颗粒的方法。所述方法包括将治疗剂、第一聚合物和有机酸与有机溶剂组合以形成具有约1至约50％固体的第一有机相，将所述第一有机相与第一水溶液组合以形成所述多个治疗性纳米颗粒，和通过过滤来回收所述治疗性纳米颗粒。

在某些实施方案中，所述有机酸可以具有在25℃小于约3.5的pK_a。在其它实施方案中，所述有机酸可以具有在25℃小于约2.0的pK_a。在其它实施方案中，所述有机酸可以具有在25℃小于约1的pK_a。在其它实施方案中，所述有机酸可以具有在25℃小于约0的pK_a。

在某些情况下，所述有机酸可以具有约50℃至约110℃的沸点。在某些实施方案中，所述有机酸可以具有约-30℃至约0℃的熔点。

在某些情况下，所述治疗性纳米颗粒可以包含约0.2至约35重量％的治疗剂。在其它情况下，所述治疗性纳米颗粒可以包含约1至约10重量％的治疗剂。

在某些实施方案中，所述方法可以是第一种方法，且所述治疗性纳米颗粒与通过第二种方法制备的治疗性纳米颗粒相比可以具有至少约2倍的治疗剂负荷，其中除了所述第二种方法不包括所述有机酸以外，所述第二种方法与所述第一种方法相同。在某些情况下，所述治疗性纳米颗粒可以具有至少约5倍的治疗剂负荷。在其它情况下，所述治疗性纳米颗粒可以具有至少约10倍的治疗剂负荷。

在某些情况下，与由所述治疗剂和所述有机溶剂组成的第二溶液相比，所述治疗剂在由所述治疗剂、所述有机溶剂和所述有机酸组成的第一溶液中可以具有至少5倍的溶解度。在其它情况下，与由所述治疗剂和所述有机溶剂组成的第二溶液相比，所述治疗剂在由所述治疗剂、所述有机溶剂和所述有机酸组成的第一溶液中可以具有约2至约20倍的溶解度。在某些实施方案中，所述有机酸的浓度可以是至少约1重量％、至少约2重量％或至少约3重量％。在其它实施方案中，所述有机酸的浓度可以是约1至约10重量％。

在某些实施方案中，所述有机酸可以是卤代羧酸。例如，所述卤代羧酸可以是三氟乙酸。

在某些情况下，当置于在37℃的磷酸盐缓冲溶液中时，所述治疗性纳米颗粒可以基本上立即释放小于约5％的治疗剂。在其它情况下，当置于在37℃的磷酸盐缓冲溶液中时，所述治疗性纳米颗粒可以在约1小时释放约0.01至约25％的治疗剂。在其它情况下，当置于在37℃的磷酸盐缓冲溶液中时，所述治疗性纳米颗粒可以在约4小时释放约10至约45％的治疗剂。

在某些实施方案中，所述治疗性纳米颗粒可以具有约60nm至约150nm、约80nm至约150nm、或约90nm至约140nm的直径。

在某些情况下，将所述第一有机相与所述第一水溶液组合可以包括乳化通过将所述第一有机相与所述第一水溶液组合而形成的第二相，以形成乳相。