[发明专利]CRL4泛素连接酶抑制剂及其用途

说明书

本发明涉及一种在动物中治疗癌症的方法和一种在动物中增加DNA修复活性的方法。所述方法包括给予需要其的动物有效量的干扰CUL4A活性的小分子物质，如1，3‑苯并噁唑硫醇‑2‑酮化合物、吡啶硫酮化合物、2，6‑二氨基‑4‑噻喃‑3，5‑二腈化合物或1，2，4‑三唑‑3‑硫醇化合物。

本专利申请要求2012年8月21日提交的美国临时申请61/691,539的优先权，其在此参考并入。

发明背景

细胞持续暴露在某些因素下，如细胞内活性组份和环境物质，会导致DNA损伤。DNA修复通路(DNA repair pathways)可以将DNA损伤潜在的致突变结果降至最低，该方法主要有三种特征形式：碱基切除修复(BER)、错配修复(MMR)和核苷酸切除修复(NER)(Wood etal.,Science,291:1284-1289(2001))。DNA损伤修复的缺陷是癌症和许多遗传性疾病的致病原因。

编码CUL4A泛素连接酶(在本领域中也称为Cullin Ring连接酶4(CRL4)和Cullin-4A)的基因通常在多种多样的癌症类型中扩增或过表达，如乳腺癌(Chen et al.,CancerRes.,58:3677-3683(1998)；和Melchor et al.,Breast Cancer Res.,11:R86(2009))、肝细胞癌(Yasui et al.,Hepatology,35:1476-1484(2002))、结肠癌、鳞状细胞癌(Shinomiya et al.,Genes Chromosomes Cancer,24:337-344(1999))、肾上腺皮质癌(Dohna et al.,Genes Chromosomes Cancer,28:145-152(2000))、儿童髓母细胞瘤(Michiels et al.,J.Pediatr.Hematol.Oncol.,24:205-210(2002))和原发性恶性胸膜间皮瘤(Hung et al.,J.Cell.Mol.Med.,15(2):350-358(2011))。

CUL4A作为多亚基蛋白复合体的一个组分，其中CUL4A的C末端与RING指蛋白Rbx1/ROC1/Hrt1(在下文中称为Rbx1)相互作用以募集E2泛素偶联酶，并且CUL4A的N末端与损伤特异性DNA结合蛋白1(DDB1)相互作用。DDB1反过来作为接合体与DDB1、CUL4A相关因子(DDB1,CUL4A associated factor，DCAF)相互作用，作为特异性底物的受体(Angers etal.,Nature,443:590-593(2006)；He et al.,Genes Dev.,20:2949-2954(2006)；Higa etal.,Nat Cell Biol.,8:1277-1283(2006)；Jin et al.,Mol.Cell,23:709-721(2006)；Leeand Zhou,Mol.Cell,26:775-780(2007))。