[发明专利]使用CBP/连环蛋白的抑制剂治疗病毒性和传染性疾病

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2012年10月19日提交的美国临时申请61/716,116；2013年1月3日提交的美国临时申请61/748,621；和2013年5月8日提交的美国临时申请61/820,995的优先权；其各自以它的整体通过引用并入本文。

公开背景

Wnt/β-连环蛋白信号转导由于它在人生物学的许多方面中的关键作用而逐渐成为先驱。该信号转导通路在胚胎形成、器官形成和保持组织和器官动态平衡中具有作用。然而，该通路的异常激活在许多病毒性和传染性疾病状态中也是明显的。

人类免疫缺陷病毒(HIV)是导致获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的慢病毒属(逆转录病毒科的成员)，所述获得性免疫缺陷综合征是其中免疫系统的进行性衰竭允许威胁生命的机会性感染和癌症发展的人类中的疾病状态。

人乳头瘤病毒(HPV)是能够传染人类的乳头瘤病毒科的病毒。如同所有乳头瘤病毒，HPVs仅在皮肤或粘膜的角化细胞中建立生产性感染。尽管大多数已知类型的HPV在大多数人中不产生症状，但一些类型可导致疣(瘊)，尽管其他在少数情况下可导致宫颈、外阴、阴道、阴茎、口咽和肛门的癌症。

还称为人疱疹病毒1和2(HHV-1和-2)的单纯性疱疹病毒1和2 (HSV-1和HSV-2)是传染人类的疱疹病毒科(herpes virus family或Herpesviridae)的两个成员。HSV-1 (其产生大多数唇疱疹)和HSV-2 (其产生大多数生殖器疱疹)二者是普遍存在和接触传染的。它们可在感染的人产生和脱落病毒时传播。单纯性疱疹病毒感染的症状包括嘴、嘴唇或生殖器的皮肤或粘膜中的水疱。

结核病、MTB或TB (简称结核杆菌(tubercle bacillus))是常见的，并且在许多情况下是由许多分枝杆菌属(mycobacteria)菌株，通常结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)导致的致命的、传染性疾病。结核病通常侵袭肺但还能影响身体的其他部分。它在具有活性TB感染的人咳嗽、打喷嚏，或者另外通过空气传播它们的唾液时通过空气传播。

引起细胞内感染的其他微生物包括单核细胞增多性李斯特菌(Listeria monocytogenes)(其导致李斯特菌病和败血症)和志贺氏菌属(Shigella)种(其导致痢疾)。这些细菌是食物传播疾病和新生儿/幼儿感染和死亡的重要原因。李斯特菌属(Listeria)是感染包括吞噬细胞如巨噬细胞的许多细胞型的致命食物传播病原体。单核细胞增多性李斯特菌(L. monocytogenes)杀死20%至30%的具有临床感染的个体，并且是新生儿脑膜炎的主要原因。志贺氏菌属(Shigella)种，特别是福氏志贺菌(S. flexneri)、索氏志贺菌(S. sonnei)和痢疾志贺菌(S. dysenteriae)感染胃肠道细胞并且导致严重的胃肠症状如腹泻和胃痉挛。志贺氏菌属(Shigella)感染是每年超过9千万例痢疾和超过100,000死亡的原因，主要在发展中国家的儿童中。

细胞内感染的细胞反应是自噬，一种细胞通过其包封和破坏外来和不期望的细胞内成分的过程。自噬从在细胞内核内体/自噬体中包封微生物开始。自噬体与包含分解酶的溶酶体融合以形成自噬溶酶体。在自噬溶酶体内部，酸性和溶解性环境杀死微生物。各种微生物如结核分枝杆菌和HIV通过下调或抑制自噬和保持细胞内感染避免该过程(Specter, Topics Antiviral Med. 19:6-10, 2011.)

Wnt信号转导与多重水平上的免疫反应有关。Wnt信号转导与T-细胞形成的调节有关，并且还调节自噬。例如，已经证实减少水平的β-连环蛋白上调自噬 (Nguyen等人，J. Cell. Mol. Med. 13:3687-3698, 2009)。因此，Wnt信号转导对反应于微生物感染发挥几种潜在作用。

Gattinoni等人(Nat Med. 15(7): 808–813, 2009)的研究显示Wnt信号转导在保持成熟记忆CD8⁺ T细胞中的干性中的关键作用。该研究的结果对通过靶向Wnt通路设计新接种策略和采用的免疫疗法具有重要意义。