[发明专利]用于生产二氢-2H-吡喃衍生物的方法

说明书

技术领域

本发明涉及由丙酮酸酯(或2-氧代丙酸酯)与醛经过羟醛缩合-迈克尔加成-环合串联反应的官能化的二氢-2H-吡喃衍生物的一锅法氨基酸催化的构建(路线1)。本发明提供一种获得二氢-2H-吡喃衍生物新化合物的新系统。

路线1

背景技术

二氢吡喃是生物活性天然产物、药物和其中间体中常见的一种重要的核心结构。这些二氢吡喃化合物可以通过杂Diels-Alder反应获得。例如，据报道，Cr^III-希夫碱络合物催化的具有反向电子需求的杂Diels-Alder反应可从乙烯基醚化合物和α，β不饱和醛合成3,4-二氢-2H-吡喃化合物(参见非专利文献1)。还有报道通过包含炔醛自缩合的新型有机催化多米诺反应一锅法生成手性多取代3,4-二氢吡喃(参见非专利文献2)。

现有技术文献

非专利文献

[非专利文献1]Gademann K、Chavez DE和Jacobsen EN，Angew.Chem.Int.Ed.,2002,第41卷,第16期,第3059-3061页。

[非专利文献2]Dong LJ、Fan TT和Sun J，Org.Lett.2013,第15卷,第l期,第204-207页。

发明内容

然而，仍然需要允许在温和的条件下通过简单的路线就可以获得多官能化的二氢吡喃的合成方法，这对于寻找新的生物功能分子和其先导化合物是重要的。因而，本发明的一个目的是提供一种在一锅法中用简单串联反应生成官能化的二氢吡喃衍生物的方法。

本发明人假设丙酮酸酯可以作为亲核试剂和亲电试剂，并且可以利用这些特点使用合适的催化与条件通过羟醛缩合-迈克尔加成-环合的级联反应一锅法提供二氢吡喃衍生物，从而完成了本发明。

一方面，本发明涉及用于制备式I的二氢-2H-吡喃衍生物的方法：

其中R¹是烷基、环烷基、芳基或杂芳基，其任选地被一个或多个选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、硝基、氰基、卤素、羟基、单或多卤代烷基、单或多卤代烷氧基和苯基的取代基取代；且R²是烷基或苄基；

该方法包括将下式的醛

R¹-CHO

其中R¹如上定义；

与下式的丙酮酸酯

其中R²如上定义；

在催化量的β-脯氨酸存在下反应。

另一方面，本发明涉及式II的化合物，

其中，R¹和R²如权利要求1中的定义；并且R⁴是羟基和卤素；

或其外消旋体、对映异构体、非对映异构体、混合物或其药学上可接受的盐。本发明还涉及由式I和II的化合物获得的其他转化衍生物，或其药学上可接受的盐，含有所述化合物或其药学上可接受盐的药物，涉及所述化合物或其药学上可接受的盐用于治疗或预防疾病的用途，尤其是在治疗或预防增殖性疾病中的用途。

本发明的其他方面如下文所述。

具体实施方式

为了提供对本文公开的各种实施方式的理解，在本发明中描述了一些细节例如具体的用量、浓度、大小等。然而，本领域的技术人员会清楚，本发明可以在没有这些具体细节的情况下实施。在许多情况下，省略了对于这种细节等的考虑，因为这些细节对于获得对本发明的完全理解是不必要的，并且是在相关领域的普通技术人员的技能范围内的。

尽管本文使用的大多数术语对于本领域的技术人员来说是知晓的，但是还是指出下面的定义帮助理解本公开。然而，应当理解为当没有明确定义时，术语应当采用目前本领域的技术人员接受的含义进行解释。

术语“卤素”和“卤代”在本文可互换使用并表示氟代、氯代、溴代或碘代。特别的卤素是氯代和氟代。

术语“烷基”表示具有1至24个碳原子，特别是具有1至18个碳原子，更特别是具有1至12个碳原子的直链或支链的一价饱和烃基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。术语“低级烷基”是指具有1至6个碳原子的烷基，并包括例如甲基、乙基、正丙基和异丙基。更特别的烷基是甲基。