[发明专利]治疗轻度和中度阿尔茨海默病的方法

说明书

发明领域

本发明涉及治疗患有轻度至中度阿尔茨海默型痴呆的个体的方法，通过施用有效量的[3-(4-{2-丁基-1-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-苯氧基)-丙基]-二乙胺(“化合物I”)来进行。本发明还涉及抑制具有轻度至中度阿尔茨海默病的个体的高级糖基化终产物(RAGE)的受体与RAGE配体的相互作用的方法。本发明还涉及治疗糖尿病和葡萄糖代谢减少、包括患有轻度至中度阿尔茨海默病的个体的糖尿病和葡萄糖代谢减少的方法。另外，本发明涉及治疗个体、包括那些患有轻度至中度阿尔茨海默病的个体的失眠症或睡眠起始潜伏期的方法。

发明背景

RAGE和疾病的治疗

高度聚糖化作用终产物的受体(RAGE)是细胞表面分子的免疫球蛋白超家族的成员。RAGE的胞外(N-末端)结构域包括3个免疫球蛋白-型区、1个V(可变)型结构域、随后是2个C-型(恒定)结构域(Neeper等人,J.Biol.Chem.267:14998-15004(1992))。单一跨膜跨度结构域和短的高度带电荷的胞质尾跟随胞外结构域。可以通过使RAGE蛋白水解分离N-末端胞外结构域，生成由V和C结构域组成的可溶性RAGE(sRAGE)。

RAGE在大多数组织中表达，特别是，可在胚胎发生期间在皮质神经元中找到(Hori等人，(1995))。增加的RAGE水平也在老化组织中发现(Schleicher等人，J.Cl in.Invest.99(3):457-468(1997))和在糖尿病性视网膜、脉管系统和肾中发现(Schmidt等人，Nature Med.1:1002-1004(1995))。在不同组织和器官中的RAGE活化导致许多病理生理后果。RAGE牵涉包括如下的各种病况：急性和慢性炎症(Hofmann等人，Cel l 97:889-901(1999))，糖尿病晚期并发症的发展如增加的血管渗透性(Wautier等人，J.Cl in.Invest.97:238-243(1996))，肾病(Tei l let等人，J.Am.Soc.Nephrol.11:1488-1497(2000))，动脉粥样硬化(VIassara等人，The Finnish Medical Society DUODECIM,Ann.Med.28:419-426(1996))，和视网膜病(Hammes等人，Diabetologia42:603-607(1999))。RAGE也牵涉阿尔茨海默病(Yan等人，Nature 382:685-691(1996))，勃起机能障碍和牵涉肿瘤的侵入和转移(Taguchi等人，Nature 405:354-357(2000))。

高级糖基化终产物(AGEs)涉牵各种障碍，包括与糖尿病和正常衰老相关的并发症。将蛋白质或脂质与醛糖糖类一起温育导致非酶的糖化和蛋白质上的氨基氧化，形成Amadori加合物。随着时间推移，这些聚合物进行另外的重排、脱水和与其它蛋白质交联，形成称作AGEs的复合物。促进AGEs形成的因素包括延迟的蛋白质转换(例如作为在淀粉样变性中)、具有高赖氨酸含量的大分子蓄积和高血糖水平(例如作为在糖尿病中)(Hori等人,J.Biol.Chem.270:25752-761,(1995))。

AGEs展示出与微脉管系统、单核细胞和巨噬细胞、平滑肌细胞、间质细胞和神经元的内皮细胞上的细胞表面受体的特异性和可饱和的结合。

除AGEs以外，其它化合物可以结合到RAGE上并抑制生理配体与RAGE的相互作用。在正常发育中，RAGE与两性蛋白相互作用，两性蛋白是介导培养的胚胎神经元中轴突生长的多肽(Hori等人，(1995))。RAGE也显示可与EN-RAGE相互作用，EN-RAGE是基本相似于钙粒蛋白的蛋白质(Hofmann等人，(1999))。也已经表明，RAGE可与β-淀粉状蛋白相互作用(Yan等人，Nature 389:689-695(1997)；Yan等人，Nature 382:685-691(1996)；Yan等人，Proc.Natl.Acad.Sci,94:5296-5301(1997))。

配体如AGEs、S100/钙粒蛋白/EN-RAGE、β-淀粉状蛋白、CML(Νε-羧甲基赖氨酸)、和两性蛋白对RAGE的结合已经表明可用来改进各种基因的表达。例如，在RAGE和它的配体之间的许多细胞类型相互作用中，产生氧化应激，该氧化应激因此导致自由基敏感性转录因子NF-κΒ的活化和NF-κΒ调节基因，如细胞因子IL-Ιβ、TNF-a等的活化。