[发明专利]外排抑制剂组合物和使用此组合物治疗的方法

说明书

本发明涉及外排抑制剂组合物以及使用这些药剂治疗病状的方法，在这些病状中，外排转运蛋白(例如乳腺癌耐药蛋白(BCRP)和P‑糖蛋白(P‑GP))的活性抑制治疗剂向靶组织(例如脑、脊髓、神经、脑脊髓液、睾丸、眼球、视网膜、内耳、胎盘、乳腺、肝脏、胆道、肾脏、肠、肺、肾上腺皮质、子宫内膜、造血细胞和/或干细胞)的有效递送。

相关申请

本专利申请要求2012年7月27日提交的美国临时专利申请号61/676,689的优先权和权益，该临时专利申请据此整体以引用方式并入。

技术领域

本发明涉及外排抑制剂组合物以及使用这些药剂治疗病状的方法，在这些病状中，外排转运蛋白(例如乳腺癌耐药蛋白(BCRP)和P-糖蛋白(P-GP))的活性抑制治疗剂向靶组织(例如脑、脊髓、神经、脑脊髓液、睾丸、眼球、视网膜、内耳、胎盘、乳腺、肝脏、胆道、肾脏、肠、肺、肾上腺皮质、子宫内膜、造血细胞和/或干细胞)的有效递送。

发明背景

神经纤维瘤病(NF)是一种神经系统遗传性病症，其导致在神经组织诸如脑、脊髓和末梢神经上形成肿瘤。特别是，1型神经纤维瘤病(NF1)在每3,000名儿童中就有1例，并在美国影响着大约100,000人。NF1可在超过50％的受影响的儿童中导致失明、容貌缺陷、恶性肿瘤和学习病症。目前，尚无可靠的NF1药物疗法。

又如，乳腺癌脑转移(BCBM)在患者中的发病率为约30％，每年有20,000-34,000名患者发生BCBM。这些患者的护理标准是姑息治疗并包括类固醇、抗癫痫药、止痛药、放射疗法和手术。这些患者的预期寿命仅有12个月。有效的BCBM疗法仍待开发。

治疗神经病症/病状诸如NF1和BCBM的一项重大挑战是将治疗剂有效地跨血脑和/或血神经屏障递送到中枢和末梢神经系统中的靶病灶。在生理上，血脑屏障和血神经屏障起到防止脑和神经内膜微环境例如在血液组成方面或额外神经空间的快速波动。然而，在保护神经系统的过程中，血脑和血神经屏障也为将可能有用的治疗剂递送到脑和神经内膜微环境造成了病症。因此，仍需要增强治疗剂分布到受血-器官屏障和/或外排转运蛋白P-GP和/或BCRP保护的患病组织或细胞中以预防和/或治疗病状的新方法，在这些病状中，用治疗剂进行的治疗受BCRP和/或P-GP活性的抑制，例如神经病状。

发明概要

本发明部分地基于以下发现：包含至少一种外排抑制剂(例如依克立达)的组合物增强一种或多种治疗剂(例如伊马替尼和拉帕替尼)跨哺乳动物(例如人类)中的血脑屏障和/或血神经屏障的渗透。因此，本发明提供用于治疗病状(例如，NF1和BCBM)的组合物和方法，在这些病状中，外排转运蛋白(例如BCRP和/或P-GP))的活性抑制治疗剂向靶组织(例如脑、脊髓、神经、脑脊髓液、睾丸、眼球、视网膜、内耳、胎盘、乳腺、肝脏、胆道、肾脏、肠、肺、肾上腺皮质、子宫内膜、造血细胞和/或干细胞)的有效递送。