[发明专利]催眠镇静剂的给药方案

说明书

[技术领域]

本发明涉及催眠镇静剂的给药方案，所述催眠镇静剂包含作为有效成分的3-[(4S)-8-溴代-1-甲基-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑并[1,2-a][1,4]苯并二氮-4-基]丙酸甲基酯或其盐，这是一种苯并二氮类化合物。更特别地，本发明涉及最适合的用于全身麻醉的导入和/或维持的催眠镇静剂的给药方案。

[背景技术]

全身麻醉是广泛用于消除手术造成的患者的身体和精神疼痛的目的。全身麻醉的必要条件如下：使患者意识丧失(镇静)；消除疼痛(镇痛)；导致机体不动(肌肉松弛)；和消除不必要的反射，如咽痉挛及心律失常(反射抑制)。然而，使用单一的麻醉剂，很难满足所有要求，此外，根据成为对象的手术，作为自的的全身麻醉条件的必要性程度不同，因此，在全身麻醉时，为了满足各种全身麻醉条件，根据手术的种类和各个患者调整给药量，给药镇静剂，镇痛剂，肌肉松弛剂等。这种方法被称为“平衡麻醉”，是通过结合各种药物最大限度地减少各种药物副作用而实现理想的麻醉的技术，被给予非常高的评价。

催眠镇静剂用于全身麻醉时引起患者意识丧失和保持意识丧失的状态，大致分为静脉麻醉剂剂和吸入麻醉剂。静脉麻醉剂可以通过比较简单的装置使用，没有全身麻醉导入时的兴奋期，没有手术室内污染或空气污染等，具有吸入麻醉剂没有的优势，因此，在国内，1995年含丙泊酚的产品投放市场以后，静脉麻醉剂迅速普及。此外，在2007年，含有可以静脉内给药的短时间作用型麻醉性镇痛剂瑞芬太尼盐酸盐的产品，和含有可以静脉内给药的肌肉松弛剂罗库溴铵的产品，被连续投放市场，和通过可连续静脉内给药的药剂满足全身麻醉所有的要求的全静脉麻醉(TIVA)技术正逐渐普及。

经常被使用的是，包含作为以镇静为目的的静脉麻醉剂的，丙泊酚，咪达唑仑和戊巴比妥钠等的有效成分的产品。

已知的是，丙泊酚的镇静作用持续时间短，即使长时间给药丙泊酚，完成给药后到觉醒之间的时间短，因此，丙泊酚用于全身麻醉导入和维持，然而，丙泊酚存在的问题有，低血压等的循环抑制，血管痛的发生，微生物污染的风险，并可能导致术中觉醒，由于激活TRPA1通道产生燃烧的感觉等。此外，也被指出的是，对丙泊酚而言，存在发生丙泊酚输注综合征的风险，虽然其发生是罕见的。丙泊酚输注综合征是一种在重症监护治疗领域中为了长期镇静被给药丙泊酚的患者中发生的疾病，是代谢性酸中毒，代谢紊乱，发展多器官功能衰竭，导致心搏徐缓的性心律失常，导致心脏骤停的严重并发症。

另一方面，咪达唑仑是一种苯并二氮类催眠镇静剂，具有的优点是，循环抑制作用低于丙泊酚，在术中觉醒导致的创伤后应激障碍预防中有用的失忆作用，有拮抗剂等。然而，咪达唑仑镇静作用持续时间长，和因此，有必要通过间歇用药使用咪达唑仑而不连续给药，对于全身麻醉的导入和维持而言咪达唑仑是不太实用的。此外，如果咪达唑仑是长期给药，停止给药后觉醒延迟，因此，离开手术间延迟导致患者的负担，也长时间限制医务人员。

此外，戊巴比妥钠全身麻醉导入时镇静作用产生迅速、给药停止后直到觉醒的时间少，因此戊巴比妥钠用于全身麻醉导入，然而，与咪达唑仑同样的是，如果长时间给药戊巴比妥钠，停止给药后延迟觉醒，因此，戊巴比妥钠不宜用于全身麻醉维持的目的。

如上所述，对目前在临床现场使用的以镇静为目的的静脉麻醉剂各有优缺点，迫切需要发展仅具有各自优势的新静脉麻醉剂。

另一方面，3-[(4S)-8-溴代-1-甲基-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑并[1,2-a][1,4]苯并二氮-4-基]丙酸甲基酯是在国际公开第2000/069836号文本中公开的苯二氮类化合物，它描述了，该化合物用于术前镇静，抗焦虑和手术前后的记忆消失；在短的诊断，手术或内镜检查中的意识镇静；用于围；作为在其他麻醉药给药之前和/或与之同时的用于全身麻醉的导入和维持的成分；是在重症监护治疗病房(ICU)镇静时静脉给药中有用的一种短效中枢神经系统抑制剂。此外，它描述了，该化合物可以与苯磺酸等形成药学上可接受的盐，并采用剂量为0.01至5.0mg/kg体重，优选是从0.02到0.5mg/kg体重的用量重量，将这些化合物通过快速注射给药，优选点滴给药，给药到哺乳动物静脉内，可以得到镇静或催眠作用(参见专利文献1)。

另外，例如，在国际公开第2008/007071号文本中公开了，3-[(4S)-8溴代-1-甲基-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑并[1,2-a][1,4]苯并二氮-4-基]丙酸甲基酯的苯磺酸盐和其结晶多态性(参见专利文献2)。