[发明专利]包含厄贝沙坦和HMG-COA还原酶抑制剂的药物复合胶囊制剂

说明书

技术领域

本发明涉及稳定性和溶出度改善的药物复合胶囊制剂以及制备其的方法，所述药物复合胶囊制剂包括1)独立的厄贝沙坦(irbesartan)单元，该独立单元包括厄贝沙坦或其药学上可接受的盐；和2)独立的HMG-CoA还原酶抑制剂单元，该独立单元包括HMG-CoA还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐和碱性添加剂，其中，所述的独立单元在胶囊内彼此分离。

背景技术

“高脂血症(Hyperlipidemia)”涉及血液中任何或全部脂质(例如胆固醇或甘油三酯)的异常升高的水平。高脂血症(特别是高胆固醇血症(hypercholesterolemia))引起主动脉血栓形成(aortic thrombosis)，造成脂质沿着血管堆积，导致动脉硬化(arteriosclerosis)的发作。反过来，这减小了血液的流动，其为缺血性心脏病(ischemic heart diseases)、心绞痛(angina pectoris)和心肌梗塞(myocardial infarction)的潜在原因。因为高脂血症与动脉硬化之间有明显的因果关系，所以高脂血症的治疗为动脉硬化的预防做出了很大的贡献。

HMG-CoA还原酶抑制剂由于其具有通过抑制酶HMG-CoA还原酶而降低总胆固醇以及LDL-胆固醇的能力，而已被用于治疗高脂血症，HMG-CoA还原酶是负责胆固醇的生物合成的甲羟戊酸途径的关键酶(参见Grundy,S.M.et al.,N Engl J Med,319(1):24-32,25-26,31(1998))。

厄贝沙坦，由式(I)的化合物(IUPAC名称：2-丁基-3-({4-[2-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]苯基}甲基)-1,3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮，美国专利号5,270,317)表示，是有效的血管紧张素II受体拮抗剂，其阻断血管紧张素II(血管收缩的诱导物)与血管紧张素II AT₁受体的相互作用，引起血压的降低。该化合物对于AT₁受体是选择性的，但是不阻断血管紧张素II与AT₂受体的结合，从而在允许血管舒张活动的同时抑制内皮细胞生长、血管收缩以及组织再生。因为在临床试验中已经证实了这样的血管紧张素II受体拮抗剂的治疗效果，所以它们现在作为用于高血压的药物是可商购的，并且显示出快速的市场发展(参见Jessica C.Song Pharm.D.,C.Michael White Pharm.D.,Pharmacotherapy,20(2):130-139,2000)。

多达约60％的高血压患者还患有高脂血症，并且有许多证据表明高血压与高脂血症之间具有紧密的相关性。因此，血管紧张素II受体拮抗剂与HMG-CoA还原酶抑制剂的联合治疗不仅与仅任一种药物单用相比对患有心血管疾病的患者的高血压和高脂血症的治疗发挥协同作用，还通过改善形成血管的保护层的内皮细胞的功能以提高对胰岛素的敏感性，而对糖尿病(diabetes)发挥治疗作用(参见Ceriello A,Assaloni R,Da Ros R,Maier A,Piconi L,Quagliaro L,et al.,Circulation,111:2518-2524,May 2005；和Koh KK,Quon MJ,Han SH,et al.,Circulation,110:3687-3692,Dec 2004)。

韩国专利公开出版第2009-0114328号和第2009-0114190号公开了包括厄贝沙坦和阿托伐他汀(atorvastatin)的复合制剂，其被设计成在两种药物中的一种药物缓释前2小时释放另一种，以防止血管紧张素受体阻滞(ARB)药物厄贝沙坦与HMG-CoA还原酶抑制剂阿托伐他汀的相互作用。然而，该缓释复合制剂是基于体外试验数据设计的。实际上，不仅难以生产在体内以持续方式不断地释放药物的制剂，还难以精确地预测释放的延迟时间，因为人与人之间的胃肠蠕动不同。