[发明专利]使用单纯疱疹病毒和免疫检查点抑制剂治疗黑色素瘤的方法

说明书

本发明涉及使用单纯疱疹病毒和免疫检查点抑制剂的组合来治疗黑色素瘤的方法。

相关申请的交叉引用

本申请依据35U.S.C.119(e)要求2012年8月30日提交的美国专利申请号61/694,963以及2013年7月15日提交的美国专利申请号61/846,147的权益，其通过引用并入本文中。

背景

黑色素瘤是黑素细胞(源自于神经嵴的细胞)的肿瘤。尽管大多数黑色素瘤是在皮肤中发生，但它们也可能起源于粘膜表面或神经嵴细胞迁移的其它部位。黑色素瘤主要见于成人，并且超过半数的病例是在皮肤表面上正常的区域发生。提示恶变的痣的早期体征包括加深或变化的变色、瘙痒、大小增加或卫星的发展。后期体征有溃疡或出血。女性患黑色素瘤较常见于四肢，而男性较常见于躯干或头颈部，但黑色素瘤可以起源于皮肤表面上的任何部位。

预后受临床因素和组织学因素以及病变解剖位置的影响。黑色素瘤侵袭的厚度和/或水平、有丝分裂指数、肿瘤浸润性淋巴细胞以及在原发部位处的溃疡或出血都会影响预后。I期黑色素瘤中显微镜可见的卫星可能是一种预后不良的组织因素，但这一点存在争议(Leon等人,Archives of Surgery 126(2):1461-1468,1991)。在四肢上或在女性中发生的黑色素瘤似乎具有较佳预后(Blois等人,Cancer 52(7):1330-1341,1983；Clark等人,J.National Cancer Inst.81(24):1893-1904,1989；Slinguff等人,Cancer 70(7):1917-1927,1992；Koh,NEJM 325(3):171-182,1991；Shumate等人,Am J Surgery 162(4):315-319,1991)。临床分期基于肿瘤是否已经扩散到局部淋巴结或远端部位。对于在临床上局限于原发部位的疾病，黑色素瘤局部侵袭的厚度和深度越大，则淋巴结转移的几率越高，并且预后越差。黑色素瘤可以通过局部扩张(经由淋巴系统)和/或通过血液途径扩散到远端部位。转移可能涉及到任何器官，但肺和肝是常见的部位。复发的风险可能大致上随时间而降低，不过晚期复发并不少见。

未扩散超过初始部位的黑色素瘤是完全可治愈的。这些病例中大部分是尚未侵袭超过乳突真皮层的那些肿瘤(II期；厚度1.0mm或更小)。已经扩散到局部淋巴结的黑色素瘤(III期)可以通过广泛(2到4cm)切除原发肿瘤并清扫所涉及的局部淋巴结来治愈(Karakousis等人,Ann Surg Oncol 13:533-541,2006；Batch等人,J Clin Oncol.27(36):6199-6206,2009)。已经扩散到远端部位的黑色素瘤(IV期)很少能通过标准疗法治愈，不过伊匹单抗(ipilimumab)和威罗菲尼(vemurafenib)都提供了生存益处，并且通过切除转移偶尔能实现长期存活(Overett和Shiu,Cancer 56:1222-1230,1985)。

在美国(USA)，黑色素瘤对于男性是第五大常见癌症，并且对于女性是第六大常见癌症，并且预计在2012年估计有76,250例新病例和9,180例死亡(Siegel等人,CA Cancer JClin.62(1):10-29,2102)。在欧洲，黑色素瘤的年发病率略低于美国，每100,000人中有约7例，相较而言在美国每100,000人中有18例(Ries等人,2000)。在欧洲，在2008年诊断出约83,729例新病例，并且预计在2010年有约85,086例新病例(GLOBOCAN 2008,2010)。黑色素瘤的发病率在全世界范围内正迅速增加，其中在1973到2002年间，美国增加270％。这是除女性肺癌外的任何癌症中增加最迅速的(Jemal等人,CA Cancer J Clin.56:106-130,2006；Ries等人,Cancer 88:2398-2424,2000)。