[发明专利]包含至少一种透明质酸和抗坏血酸磷酸酯镁的经灭菌组合物

说明书

透明质酸已在美容领域中使用了超过十五年，在该领域，其被证明是无害且有效的。目前，在美容填充凝胶或填料市场中使用最广泛的产品为基于来自生物发酵的交联透明质酸的凝胶。

来自生物发酵的透明质酸在例如填充皱纹、黏弹性补充(viscosupplémentation，viscosupplementation)、眼科治疗或尿失禁治疗领域中的用途被更加认可和理解，这是因为其天然存在于人体中，且更特别地存在于真皮、滑液和角膜中，使得副作用导致的风险最小化。

为了改善这些透明质酸制剂和/或赋予其特别的特性，可向这些制剂添加多种添加剂。

无论是在添加阶段或灭菌阶段直接地添加还是随时间例如在储存期间添加，向制剂添加添加剂的一个主要缺点是其流变性和/或黏弹性或其稳定性的潜在劣化。

抗坏血酸(也称为维生素C)是参与多种生物学过程(例如胶原蛋白的合成和某些氨基酸的代谢)的强抗氧化剂。遗憾的是，维生素C在水溶液中不稳定，因而不能用于在水中配制的透明质酸制剂中。其一些衍生物，抗坏血酸磷酸酯盐(常规地称为磷酸抗坏血酸酯盐)在水性制剂中是稳定的。

因此，理论上可将这些衍生物并入到透明质酸制剂中。

二甲基砜是强抗炎剂，其抑制由外源物导致的变态反应，能够保护角质形成细胞和成纤维细胞免受紫外辐照的不良作用，并且抑制细胞因子的作用。

因此，考虑这些制剂用于填充皱纹或黏弹性补充，并入二甲基砜也是有利的。

包含透明质酸和抗坏血酸磷酸酯盐的很多组合物已有描述，尤其是化妆品组合物，例如LVMH的专利申请WO1996/19099或CHISSO Corporation的专利申请GB 2 228 197中描述的组合物，但是对大部分来说，这些组合物为其中透明质酸不是主要成分、透明质酸量与抗坏血酸磷酸酯盐量的比值一般小于1的组合物。此外，这些组合物用于表面使用，而不用于黏弹性补充或填充，并因此不进行灭菌操作。

AMWAY Corporation的WO2000/71094中也描述了另一些组合物，这些组合物与上述专利申请中描述的制剂表现出相同的特征，并且尽管确定了抗坏血酸磷酸酯盐的目的，但是未教导可用抗坏血酸磷酸酯盐配制用于填充或用于黏弹性补充的、其中主要成分为透明质酸的产品。

但是，ALLERGAN的专利申请WO2011/086458中描述了用于填充皱纹或黏弹性补充且经过灭菌的组合物，这些组合物包含透明质酸以及相对于组合物重量的按重量计0.6％至2％的量的维生素C衍生物，例如抗坏血酸2-葡糖苷、抗坏血酸磷酸酯钠或抗坏血酸磷酸酯镁。

根据专利权人，包含抗坏血酸2-葡糖苷的组合物可提供稳定的制剂，并且当抗坏血酸2-葡糖苷浓度升高时，其稳定性提高(参见实施例6)。

认为包含2％抗坏血酸磷酸酯钠的制剂是稳定的(实施例5)。

但是，专利权人描述了包含相对于组合物总重量的按重量计2％量的抗坏血酸磷酸酯镁的组合物在经历高压蒸气灭菌后变得不稳定(参见实施例4)；然而，却未公开所述组合物中透明质酸的含量，因此无法计算[HA]/[MAP]比值且不能利用和重复结果。

Q-MED的专利申请WO 2012/104419描述了旨在用于填充皱纹或用于黏弹性补充且经受灭菌的可注射组合物。这些组合物包含透明质酸、局部麻醉剂和0.01至1mg/mL量的抗坏血酸衍生物，例如特别是抗坏血酸磷酸酯钠、抗坏血酸磷酸酯镁或抗坏血酸2-葡糖苷。

在这些组合物中，抗坏血酸衍生物的存在防止或减轻了局部麻醉剂在灭菌期间对组合物黏度和/或弹性的不良作用。实际上，该专利申请描述了，添加局部麻醉剂后，组合物的黏度和弹性分量(composantes élastiques，elastic component)G’均显著提高。

该专利申请明确说明，相对于不含抗坏血酸的相同组合物，含有抗坏血酸衍生物的组合物的稳定性未得到提高，并且添加抗坏血酸衍生物可导致组合物的稳定性发生稍微降低。

实例表明添加抗坏血酸磷酸酯镁能够抵消利多卡因对交联透明质酸组合物的弹性的影响。在此情况下，组合物的弹性在加入抗坏血酸磷酸酯镁后有所降低。

另一些实例表明，添加抗坏血酸磷酸酯镁能够抵消利多卡因对非交联透明质酸组合物的黏度的影响。在此情况下，组合物的黏度在添加抗坏血酸磷酸酯镁后有所降低。