[发明专利]包含COX抑制剂的透皮制剂

说明书

公开了适用于局部给药具有差溶解性和皮肤渗透性的活性化合物的凝胶组合物、其制备方法及其用于治疗所述活性化合物可治疗的适应症的使用方法，所述活性化合物为例如COX‑2抑制剂化合物。

技术领域

本发明涉及包含COX-抑制剂的透皮制剂。

透皮制剂，例如凝胶剂，很重要且用于递送可药用活性化合物。这种制剂提供了向难于吞服口服制剂或处于应该替代长期肠胃外药物治疗情形下的患者给药药物的可能性。此外，这种制剂提供了局部给药药物的可能性，从而防止副作用，且适于给药那些在口服给药之后快速广泛代谢的活性成分。特别地，需要递送如下活性化合物的透皮凝胶制剂：抗炎的和/或减轻疼痛的可药用活性化合物，例如COX抑制剂或选择性COX抑制剂，例如COX-2抑制剂，优选塞来考昔、地拉考昔、伐地考昔、罗非考昔、替马考昔(tilmacoxib)或其它类似的已知化合物，特别是塞来考昔，包括其各种已知的晶型和各种盐，例如晶型I、II、III、IV和N。

发明背景

透皮药物制剂在体外通过测量活性成分穿过天然膜或人工膜的渗透性或在体内通过经皮渗透研究来表征。这样的测量方法和开发的装置公开在WO2010089619中。

递送COX-2抑制剂，特别是局部递送，具有许多挑战，因为这些化合物具有非常低的溶解度、高熔点和在具有可接受的感官(感觉)特征的已知局部制剂中的低渗透潜能。

为了获得所需的治疗目标和有利的感官特性，比如合适的稠度而不会粘附(粘着)皮肤或衣服、合适的粘度、令人愉快的气味和良好的铺展性，需要显示合适的皮肤渗透性的制剂。

此外，需要具有良好的物理-化学稳定性(特别是在冷环境中)和微生物稳定性的制剂。在低溶解性活性成分比如塞来考昔的情形中，制剂还应当改善活性成分的溶解性。而且，所述制剂应当在工业规模上容易制造。

例如，在再现Soliman及同事的实验(S.M.Soliman，N.S.Abdel-Malak，O.N.E1-Gazayerly，A.A.Abdel-Rehim：Formulation of microemulsion gelsystems fortransdermal delivery of celecoxib：In vitro permeation，anti-inflammatoryactivity and skin irritation tests.[DrugDisc&Ther.2010；4(6)：459-471.]期间，尽管技术上获得了凝胶，但是该产品由于热不稳定性和不能令人满意的稠度(由于高粘性引起)而不适于产品开发。

发明内容

申请人发现了一种通过使用具有优良的感官特性同时还提供良好的皮肤渗透性和合适的稳定性的制剂，以解决局部递送COX-2抑制剂的上述讨论的挑战的方法。

因此，本发明的透皮制剂为包括活性成分、增溶剂、润湿剂、凝胶形成剂、挥发性硅氧烷试剂和溶剂的凝胶组合物，所述活性成分为COX抑制剂，优选选择性COX-2抑制剂。任选地，所述制剂也可包含渗透促进剂和沉淀剂。

本发明的制剂中优选的药物为选择性COX-2抑制剂，已知其用于治疗炎症、结肠直肠息肉(因为它们对于异常分裂细胞，比如癌变前结肠直肠息肉细胞有作用)、痛经、运动损伤、骨关节炎、类风湿性关节炎和疼痛例如急性疼痛，及用于减少消化性溃疡的风险。本发明的实施方案适于使用活性成分的晶型或无定形形式。制剂的优选药物为塞来考昔，其是一种具有对COX-2的亲和力比对COX-1的亲和力高约7.6倍的选择性COX-2抑制剂。因此，塞来考昔的抗炎活性几乎很少伴有通常使用非选择性非甾体抗炎活性成分所经历的胃肠副作用。

本发明还包括所述制剂用于活性成分的已知适应症的用途。例如，本发明包括通过局部给药本文公开的组合物来治疗炎症、结肠直肠息肉、痛经、运动损伤、骨关节炎、类风湿性关节炎和疼痛例如急性疼痛、及用于减少消化性溃疡的风险的方法。