[发明专利]含有类维生素A的微胶囊、制备其的方法以及含有其的药物组合物

说明书

本发明涉及包含选自类维生素A（rétino?des）的药物活性剂的微胶囊、涉及其制备方法、涉及在生理学可接受的介质中包含这些微胶囊的局部药物组合物、和涉及其在皮肤病学中的用途。

中度痤疮的局部治疗通常是选择的给药途径和一线治疗，但是，对于中度至重度痤疮，推荐人选与局部治疗结合的系统治疗。

几种抗痤疮剂是可用的，如抗生素、类维生素A和过氧化物，它们各自特别作用于痤疮的病理生理因素的一种，即角化过度、炎症、痤疮丙酸杆菌的定殖以及皮脂的过度产生。在可能的治疗中，最广泛采用类维生素A和过氧化物。

但是，这些抗痤疮剂具有许多副作用，如皮肤干燥、红斑、刺激和脱皮。结果，它们的使用带来与患者进行的治疗相符的问题。音粗，需要降低局部施用的类维生素A与过氧化物的副作用。

已经建立和开发了多种配制策略以减少对患者的限制性副作用。但是，市场上推出的具有改善的耐受性的新制剂少而分散。

可以提及的实例是下面含有类维生素A的产品，通过活性成分的控制释放来改进其耐受性：

- 在称为Microsponges?的多孔微球上吸附视黄酸。Microsponges?是获得专利的多孔微球，其中活性成分以固体形式吸附在其孔隙内。美国市场上存在含有视黄酸并使用该技术的两种产品：分别由FDA在1997年和2002年批准的Retin-A-Micro? 0.1%和0.04%。

- 引入成膜剂如多元醇预聚物-2。这种聚合物能够保持活性成分在皮肤上层溶解或分散，限制其渗透（Leyden, 1998）。迄今为止，三种产品采用这种技术以改进类维生素A耐受性：两种含有视黄酸的产品，Avita?凝胶0.025%和Avita?乳霜0.025%，由FDA在1997年和1998年在美国批准，以及最近的含有阿达帕林的Differin?洗剂0.1%。

- 使阿达帕林吸附到不同于Microsponges?的丙烯酸微球上。临床研究已经表明，测试这种新制剂的个体的50%报道具有副作用，而使用参照产品的组中为71%（Rao等人, 2009）。基于这种技术的一种含阿达帕林的新产品已经在India推出。

这两种配制技术，即吸附和成膜剂，通过调节所述类维生素A在其施加到皮肤的过程中的释放动力学有助于减少与类维生素A相关的皮肤刺激。具体而言，通常寻求延迟效应，其释放动力学和由此向皮肤中的渗透在与未吸附或存在于不含成膜剂的组合物中的相同类维生素A相比时较为缓慢。

文献综述还发现其它配制技术，如脂质体、固体脂质纳米粒子。

Sch?fer-Korting等人（1994）证明，含有0.01%的视黄酸的脂质体在临床上等效于含有0.025%活性剂的取做参考的市售凝胶。这两种产品表现出相同的粉刺数量减少，此外，可以更好地耐受该脂质体。Patel等人（2000）报道了经3个月的时期对30位患者的双盲对照临床研究，该研究证实，脂质体制剂的功效比视黄酸凝胶优越约1.5倍。此外，采用脂质体显著降低了副作用。

Schubert等人（2003）描述了由脂质组成的固体脂质纳米粒子，如尺寸为1至900纳米的亚微米物体，允许混入难溶于水的亲脂性化合物。在兔子中的初步的刺激研究（Draize试验）表明视黄酸脂质纳米粒子的刺激性显著低于市售参比产品Retin-A（Shah等人, 2007）。

脂质体和固体脂质纳米粒子制剂的这些新技术能够改善含有视黄酸的组合物的耐受性，但是与制造困难相关的视黄酸稳定性问题限制了此类产品的开发。

这些采用类维生素A开发的各种技术在某些情况下改善了皮肤耐受性，但是该组合物的经时稳定性不一定最佳。具体而言，根据这些技术，该活性剂吸附到载体上，该载体令其与该组合物的其它成分接触。该活性剂由此在该组合物中可能是不稳定的，这会导致该组合物的不稳定性。

此外，较慢的释放动力学会对类维生素A的效力产生影响。具体而言，可用于吸收到皮肤中的类维生素A的量以及由此存在于皮肤组织中的浓度可能会低于获得治疗效果的最小有效浓度。

因此必须开发含有充分耐受的活性剂的新型药物组合物，该组合物具有确保有效治疗浓度的释放动力学，并且其随时间推移具有延长的物理和化学稳定性。

根据本发明，术语“物理稳定性”指的是其物理性质如感官特性、pH和粘度随时间推移和在不同温度条件下稳定的组合物：4℃、室温、40℃。

根据本发明，术语“化学稳定性”指的是其中活性成分随时间推移化学稳定的组合物，不论温度条件如何：4℃、室温、40℃。