[发明专利]作为雄激素受体拮抗剂的N‑[4‑(喹啉‑4‑基氧基)环己基(甲基)](杂)芳基甲酰胺、其制法及其用作药品的用途

说明书

本发明涉及N-[4-(喹啉-4-基氧基)环己基(甲基)](杂)芳基甲酰胺、制备其的中间体及方法、其用于治疗和/或预防疾病的用途及其用于制备药品的用途及所述药品用于治疗和/或预防疾病、尤其是过度增殖性疾病的用途。

在工业国家中，前列腺癌(次于肺癌)为男性因癌症死亡的第二主因。在55岁以上的男性中，死亡的4％可归因于前列腺肿瘤疾病，且推测在80岁以上的男性中，该比例上升至死亡的70％。不可否认死亡率仍相对较低，但其每年增加约14％。近年来，已诊断有前列腺肿瘤的男性的数量增长了30％，然而这应较少归因于新疾病的数量增加，反而归因于以下事实：人口总体上正在老龄化，诊断方法已改良及引入系统筛检计划(E.J.Small,D.M.Reese,Curr.Opi.Oncol.2000,12,265-272)。

在早期阶段，前列腺肿瘤生长是雄激素依赖性的。若肿瘤局限于前列腺，则其可以手术移除或通过放射疗法治疗，但这些方法涉及相应的风险。在肿瘤不再限于局部且已形成转移的情况下，肿瘤可通过减少雄激素向肿瘤的供应的来治疗。这可以通过去势以手术方式完成，或通过使用以下进行治疗来以医药方式完成：抗雄激素(比卡鲁胺、乙酸环丙孕酮、氟他胺)、LHRH激动剂(亮丙瑞林、戈舍瑞林、布舍瑞林、诺雷德)、LHRH拮抗剂(西曲瑞克)或5α-还原酶抑制剂(非那雄胺)。因为手术去势不影响肾上腺雄激素合成，所以最近常使用手术与药物的组合治疗(S.Leewansangtong,E.D.Crawford,Endocrine-Related Cancer 1998,5,325-339)。然而，因为一般来说，肿瘤通常最迟在两年之后再生长且在大多数情况下随后对现有化学去势疗法具有抗性，所以此治疗的成功仅是暂时的(L.J.Denis,K.Griffith,Semin.in Surg.Onc.2000,18,52-74)。

各种迹象表明，在前列腺肿瘤的发展及生长中，雄激素受体不仅在肿瘤进展的早期激素依赖性阶段中起重要作用，而且在肿瘤进展的后期去势抗性(castration-resistant)阶段中起重要作用。

雄激素受体属于类固醇激素受体家族，其充当配体依赖性转录因子。未与配体结合的细胞质雄激素受体与伴侣蛋白形成复合物。雄激素结合至雄激素受体之后，其构形发生变化。伴侣蛋白自复合物解离，且与配体结合的雄激素受体转运至细胞核中。在细胞核内，在结合至所谓的雄激素反应性DNA片段之后并在某些辅因子参与下，雄激素受体活化或抑制某些靶基因(D.J.Lamb等人，Vitam.Horm.2001,62,199-230)。

对前列腺肿瘤的研究显示，在30％晚期肿瘤中检测到雄激素受体基因座的扩增。在其他情况下，在雄激素受体基因中发现多个突变，所述突变位于雄激素受体分子的不同结构域中且导致受体特性改变。突变受体可对雄激素具有更高亲和力，变成组成性活性的，改变其配体特异性，使得其被其他类固醇激素或甚至抗雄激素活化，经由与来自其他生长促进信号转导路径的分子相互作用而活化，这改变了与辅因子的相互作用或活化其他靶基因(J.P.Elo,T.Visakorpi,Ann.Med.2001,33,130-41)。

关于抗雄激素药物给药之后癌症复发与雄激素受体突变之间的关系，已报道一些临床发现。

用氟他胺与去势组合进行内分泌疗法之后，在17个经历复发前列腺癌的患者中有5人观测到雄激素受体突变，所述突变均为雄激素受体的877位处氨基酸的误义突变(Taplin等人，Cancer Res.,59:2511-2515,19999)。对于877位处的这些突变，发现一些抗雄激素药物(包括氟他胺)表现为激动剂且刺激前列腺癌细胞增殖(Veldscholte等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.,173:534-540,1990)。

Haapala等人(Lab.Invest.,81:1647-1651,2001)描述了雄激素受体的不同突变，在用比卡鲁胺与手术去势组合进行内分泌疗法之后，在经历复发前列腺癌的患者的活检体样本中鉴别出所述突变。所检测到的突变中三个为误义突变(G166S、W741C、M749I)，且两个为静息多态性(silent polymorphism)。所研究的肿瘤均不显示雄激素受体的扩增。

Haapala等人得出结论，前列腺肿瘤中不同类型的雄激素受体变化是在不同类型的激素疗法期间进行选择。