[发明专利]注射用抗生素制剂及其使用方法

说明书

本发明涉及组合物，其包含喷沙西林(PNT)或其药学等效物；以及三醋精。

技术领域

本发明涉及注射用抗生素制剂及其使用方法，特别地但非特定地涉及泌乳动物的乳腺炎的治疗或预防。

背景技术

在泌乳期期间，通常通过乳房内(IMM)输注、肌内(IM)或皮下(SC)注射来治疗或预防动物的微生物感染，例如乳牛的乳腺炎。

通常，抗生素例如青霉素或苄基青霉素(BP)的前药例如喷沙西林(penethemate，PNT)已被用作首选活性物质来治疗牛乳腺炎。PNT是苄基青霉素的二乙基氨基乙酯。在用于兽药用途的制剂中，PNT以氢碘酸盐(HI)形式掺入。PNT HI用于泌乳期间(UBRO YELLOW^TM,Boehringer Ingelheim)和停乳期(dry-off period)期间(UBRO RED^TM,BoehringerIngelheim)的乳房内产品，以及泌乳期期间的注射用混悬剂(Mamyzin^TM,BoehringerIngelheim和Penethaject^TM,Bayer Animal Health)中用于治疗乳牛的乳腺炎。

PNT是前药，通过水解从其释放苄基青霉素和二乙基氨基乙醇。该化合物的抗微生物活性仅与苄基青霉素相关。在例如欧洲和新西兰，对于牛乳，最大残留限量(MRL)为4μg/kg(EMEA,BP)。

作为苄基青霉素的前药，氢碘酸喷沙西林因其特定的药代动力学可有效地治疗乳腺炎。肌内给药后，氢碘酸喷沙西林从注射部位吸收，并在进入血液后通过水解部分解离成苄基青霉素和二乙基氨基乙醇。在血液pH(7.2)下，建立平衡，其中91.8％的活性药物以其水解形式(苄基青霉素)存在，其余为喷沙西林。该平衡由苄基青霉素和二乙基氨基乙醇的再缔合保持。在注射后3.76小时迅速达到峰值血清水平(测量为解离的青霉素G)(2003Friton)。

喷沙西林的未解离形式由于乳(pH 6.6-6.8)与血浆(pH 7.2)之间存在的pH梯度和其弱碱性状态(pKa＝8.4)可容易地越过血乳屏障(blood-milk barrier)。喷沙西林的亲脂性进一步有助于其通过脂蛋白性(lipo-proteineic)血乳屏障。随着喷沙西林越过血乳屏障，它开始解离，并且这在药物于整个乳房中扩散期间持续进行，从而释放苄基青霉素。由于乳的较低pH，苄基青霉素在乳房中迅速电离(pKa＝2.8)，从而以递增的浓度将活性物质捕获在乳房内。

当前市面上出售的用于肌内(IM)或皮下(SC)注射的PNT产品为在使用时用无菌水复原成溶液或悬浮液的粉末的形式(例如Mamyzin^TM Boehringer Ingelheim或Penethaject^TM Bayer Animal Health)。这些产品的典型剂量包括三次5g PNT日剂量，或者一次10g剂量，然后第二天5g剂量。

水性媒介物的使用使得PNT能够在注射部位迅速溶解并因此被快速吸收。对于治疗泌乳期期间的乳腺炎，特别期望的性质包括活性物质的快速吸收、有效的治疗作用和短的残留期(withhold period)。喷沙西林跨过血乳屏障并集中在乳房中的能力提供了有效的治疗作用和足够短的残留期。

尽管它们作为治疗活性物质具有功效，但作为包含青霉素或PNT的注射剂，目前可用的组合物的缺点是在从粉末复原成水溶液后其有限的贮存期限(通常仅为2-3天)。这对于使用者而言不方便，使用者必须将粉末复原成液体形式，例如通过从一个小瓶抽出无菌水性媒介物，将液体分配到含有粉末的另一个小瓶中并混合，直到形成溶液或均质悬浮液。一旦产品被复原，它必须在有限的稳定期内使用，否则必须将其丢弃。