[发明专利]制备羟基化环戊并嘧啶化合物和其盐的方法

说明书

本发明提供制备并纯化羟基化环戊并嘧啶化合物的新方法，所述化合物适用于制备用于治疗疾病如癌症的AKT抑制剂，包括化合物(S)‑2‑(4‑氯苯基)‑1‑(4‑((5R,7R)‑7‑羟基‑5‑甲基‑6,7‑二氢‑5H‑环戊[d]嘧啶‑4‑基)哌嗪‑1‑基)‑3‑(异丙氨基)丙‑1‑酮的单盐酸盐。

发明优先权

本申请要求2012年5月17日提交的美国临时申请号61/648535的优先权。所述临时申请的全部公开内容以引用方式并入本文。

技术领域

本文公开制备并纯化供合成AKT激酶活性抑制剂的羟基化环戊并嘧啶化合物的方法。

背景技术

蛋白激酶B/Akt酶是在某些人肿瘤中过表达的一组丝氨酸/苏氨酸激酶。国际专利申请公布号WO 2008/006040和美国专利号8,063,050论述多种AKT抑制剂，包括化合物(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R，7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(异丙氨基)丙-1-酮。虽然在WO2008/006040和美国专利号8,063,050中描述的方法适用于提供作为AKT蛋白激酶抑制剂的羟基化环戊[d]嘧啶化合物，但是需要替代或改进的方法，包括用于大规模制备这些化合物和其中间体。另外，(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(异丙氨基)丙-1-酮的二盐酸盐难以用除了非晶型以外的形式制备，并且是吸湿的，使得它难以加工成药物形式。因此，还需要具有改进药物性质的(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(异丙氨基)丙-1-酮的额外盐和形式如稳定、结晶形式。

发明简述

公开制备、分离并纯化在本文中详述的化合物的方法。本文提供的化合物包括AKT蛋白激酶抑制剂、其盐和适用于制备这类化合物的中间体。

一个方面包括一种方法，其包括还原式II化合物或其盐：

其中R¹在本文中定义以形成式III化合物：

或其盐。

另一个方面包括一种方法，其包括使式III化合物或其盐，其中R¹是氨基保护基，脱保护以形成式IIIa化合物或其盐。

另一个方面包括一种方法，其包括使式IIIa化合物或其盐与式IV化合物或其盐反应以形成式I化合物或其盐，

其中式IV和I中的R²独立地为氢或氨基保护基。

另一个方面包括制备式Ia化合物的盐的方法：

所述方法包括使式I化合物(其中R²是氢或氨基保护基)与酸接触以形成式Ia化合物的盐，其中R²是氢。

另一个方面包括制备式Ia化合物的单盐酸盐的方法：

所述方法包括使式I化合物，其中R²是氨基保护基，与酸接触以形成二盐酸盐，其中R²是氢，并且使二盐酸盐与碱接触以形成单盐酸盐。

另一个方面包括(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(异丙氨基)丙-1-酮的单盐酸盐。