[发明专利]高浓度单克隆抗体配制剂

说明书

对相关申请的交叉引用

本申请要求2012年5月18日提交的美国临时申请流水号No.61/649,146的权益，据此通过述及完整收录该申请。

发明领域

本发明涉及适合于皮下施用(例如经由预填充注射器)的高浓度单克隆抗体配制剂。特别地，本发明涉及一种配制剂，其包含浓度为约200mg/mL或更高、悬浮在非水成悬浮媒介中的喷雾干燥单克隆抗体，其中悬浮媒介的粘度低于约20厘泊。本发明还涉及其中装有该配制剂的皮下施用装置，生成该悬浮配制剂的方法，生成包含该悬浮配制剂的制品的方法，该悬浮配制剂在制备药物中的用途，及用该悬浮配制剂治疗患者的方法。

发明背景

通过皮下(SC)注射在门诊施加高剂量单克隆抗体(数mg每kg)是治疗慢性疾患的一种优选投递形式(Stockwin和Holmes,Expert Opin Biol Ther 3:1133-1152(2003)；Shire等人,J Pharm Sci 93:1390-1402(2004))。需要使用注射器、自动注射器、或其它装置注射的皮下施用途径一般对配制剂产品的注射体积和溶液粘度具有限制，并且在注射力和时间方面对装置的功能性具有限制。为了在有限的注射时间、体积、和力量下投递高剂量的单克隆抗体，皮下施用需要高浓度单克隆抗体配制剂(100mg/mL或更大)(Stockwin和Holmes,Expert Opin Biol Ther 3:1133-1152(2003)；Shire等人,J Pharm Sci 93:1390-1402(2004))。开发高蛋白质浓度配制剂的一项潜在挑战是浓度依赖性溶液粘度。注射力(或滑移力)是一种复杂的因素，受到溶液粘度、针头的尺寸(即针头规格)、和容器/封闭器(closure)的表面张力的影响。针头越小，例如≥26号，给患者的疼痛感觉越小。Overcashier及其同事根据Hagen-Poiseuille方程以针头规格的函数的形式建立了粘度-滑移力关系(Overcashier等人,Am.Pharm Rev.9(6):77-83(2006))。使用27号薄壁(TW)针头(ID,min.:0.241mm)，液体粘度应当保持低于20厘泊，以避免超过20牛顿的滑移力。不幸的是，配制剂科学家一直受到高单克隆抗体浓度和高溶液粘度的矛盾现实的挑战(Shire等人,J Pharm Sci 93:1390-1402(2004)；Kanai等人,J Pharm Sci 97:4219-4227(2005))。高单克隆抗体浓度的液体配制剂的另一项挑战是蛋白质的物理稳定性。在高单克隆抗体浓度液体溶液中一般观察到更大的聚集率(aggregation rate)和不想要的乳白光(Alford等人,J Pharm Sci 97:3005-3021(2008)；Salinas等人,J Pharm Sci 99:82-93(2010)；Sukumar等人,Pharm Res 21:1087-1093(2004))。