[发明专利]含奈帕坦特的儿科口服液体组合物

说明书

概要

口服液体药物组合物含有奈帕坦特(Nepadutant)作为活性成分，PGS作为增溶剂以及任选的螯合剂。经发现，所述的组合物相当稳定，且适于儿科胃肠疾病治疗的应用。

发明领域

本发明涉及新的药物组合物，所述的药物组合物包含速激肽NK2受体拮抗剂，即奈帕坦特，其极微溶于水性溶液。

所述的药物组合物为稳定的溶液，设计用于口服给予该活性成分，且优选用于新生儿和婴幼儿的儿科胃肠疾病。所述组合物的高稳定性是由于使用TGPS作为增溶添加剂，任选地辅以添加螯合剂。

背景

在大多数动物组织制剂需要阻断NK1和NK2受体，以获得对速激肽诱发的致痉效果更有效的拮抗作用，与之相反，在另一些制剂中，包括分离的人肠制剂中，NK2受体的拮抗剂已经对外源性或内源性速激肽引起的致痉效果足够有效。

除了在肠道蠕动调节中的刺激作用，速激肽NK2受体的活化也会触发对肠壁的内源性和外源性抑制机制(Giuliani等，J.Pharmacol.Exp Ther.246:322-327(1988))。此外，NK2速激肽受体调节肠道通透性(Hallgren等，Am.J.Physiol.273:G1077-G1086(1997))，并且也参与大鼠和人的肠道上皮细胞中水和离子分泌的调节(Tough等，Naunyn-Schmiedeberg’s Arch Pharmacol.367:104-108(2003)，和内脏敏感性的调节(Julia等，Gastroenterology 107:94-102(1994))，特别是在被活跃的或以往的炎性状态或紧张的情况所改变时。

速激肽的这些医药特性提示速激肽NK2受体的选择性拮抗剂可用于开发针对以肠能动性障碍和内脏超敏反应为特征的胃肠道疾病，例如，成人肠易激综合症的药物(Lecci等Curr.Opin.Invest.Drugs 3:589-601(2002))。

奈帕坦特为式(I)所示的选择性速激肽NK2受体拮抗剂，首次报道于EP815126。其是双环六肽，具有极好的安全性和耐受性。

NK2拮抗剂，奈帕坦特，可以表示为

[N⁴-(2-乙酰胺基-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-L-天冬酰胺-L-α-色氨酸-L-苯丙氨酰基-L-2,3-二氨基丙酰基-L-亮氨酰基]-C-4.2-N-3.5-内酰胺-C-1.6-N-2.1-内酰胺([N⁴-(2-acetylamino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl)-L-asparaginyl-L-α-triptophan-L-phenylalanyl-L-2,3-diaminopropio-nil-L-leucil]-C-4.2-N-3.5-lattame-C-1.6-N-2.1-lattame)或环[3-氨基-L-丙氨酰基-L-亮氨酰基-N-[2-(乙酰胺基)-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基]-L-天冬酰胺-L-α-天冬氨酰基-L-色氨酸-L-苯丙氨酰基](4→1)-内酰胺(9CI)(cyclic[3-amino-L-alanil-L-leucil-N-[2-(acetylamino)-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl]-L-asparaginyl-L-α-aspartyl-L-triptophan-L-phenylalanyl](4→1)-lattame(9CI))(CAS RN:183747-35-5))(或称为MEN11420)。

奈帕坦特在一系列体外和体内模型以及人中表现出了很好的逆转肠中NK2受体活化副作用的活性，例如内脏痛觉过敏或改变肠蠕动。

最近发现，奈帕坦特在对新生动物(小鼠或大鼠)口服给药时被吸收，这与在成年动物身上相反。此外，对新生大鼠口服施用奈帕坦特能够在施用后最多24小时内阻滞NK2受体活化诱导的肠道运动，而不改变基础参数。此外，奈帕坦特已在痛觉过敏的新生大鼠模型中被证明有效。

这些结果提示了口服生物利用度的潜力，甚至是在新生儿身上，且因此，奈帕坦特可临床应用于胃肠道疾病(如婴儿疝痛)的症状治疗，例如WO2006045820中所述。

EMA建议新生儿和婴儿(乳婴)(28日至23个月)使用口服溶液作为优选的剂型(EMEA/CHMP/PEG/194810/2005)。另一方面，在非肠道制剂(例如静脉)是强烈禁用的，特别是对于不威胁生命的疾病。因此，有必要开发用于胃肠道失调的儿科用奈帕坦特口服溶液。