[发明专利]一种用于预防或治疗突变型乙型肝炎病毒感染的抗体组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于预防或治疗由突变型乙型肝炎病毒引起的疾病的组合物，该组合物包含抗突变型人乙型肝炎病毒(HBV)的中和抗体作为活性成分，传统的病毒复制抑制剂(例如，拉米夫定或阿德福韦酯)或血浆源性HBIG(乙型肝炎免疫球蛋白)对该突变型人乙型肝炎病毒(HBV)不起作用或不结合它。

背景技术

乙型肝炎病毒(HBV)是具有DNA基因组的病毒，属于嗜肝DNA病毒科并引起急性和慢性肝炎。乙型肝炎病毒(HBV)被划分为在基因核苷酸序列中具有约8％或更多差异的八种基因型，或基于乙型肝炎表面抗原(HBsAg)的两个抗原决定簇(d/y和w/r)被划分为四种血清型(adw、adr、ayw和ayr)。全球大约有3.5亿人具有慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染，特别地，在韩国和中国，慢性乙型肝炎病毒感染的人达到约5-8％，并且乙型肝炎病毒(HBV)感染是肝病和肝癌的主要原因。目前开发的疫苗可一定程度上在乙型肝炎病毒感染的预防方面起效果，但是仍存在相当数量的慢性乙型肝炎病毒感染患者。慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染引起肝炎、肝硬化和肝癌，并且在慢性乙型肝炎病毒患者中肝癌的发病率比未受感染的人高大约300倍。根据WHO报告，大约80％的肝癌是由慢性乙型肝炎引起的。

目前已知的乙型肝炎治疗剂包括核苷类似物，所述核苷类似物包括拉米夫定和阿德福韦酯，其通过抑制乙型肝炎病毒聚合酶(HBV聚合酶)的逆转录酶来抑制乙型肝炎病毒(HBV)的DNA复制。然而，当施用这些药物3年时，在大约75％的患者中产生抗药性病毒，降低了药物的疗效。由于这个问题，无法单独使用病毒复制抑制剂来治疗乙型肝炎感染。为此，试图与干扰素剂结合使用这些抑制剂，但由于严重的副作用，目前没有使用这些抑制剂。

为了类似的目的，考虑使用乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)制剂，该制剂包括从具有高抗体效价的血液中分离的乙型肝炎病毒(HBV)抗体。然而，因为HBIG制剂的抗体是从血浆中分离并纯化的，存在以下这些问题：包括获得血浆的难度、病毒感染的可能性、低活性、高成本等。

近年来，有报道称存在能够使这些抗体无效的突变病毒，例如，在乙型肝炎病毒(HBV)的表面蛋白的145位具有甘氨酸替换为精氨酸的突变体。此外，已经出现能够使抗体无效的各种突变体。因为这个原因，传统的乙型肝炎病毒治疗剂很难表现出满意的治疗效果。

因此，迫切需要开发与乙型肝炎病毒(HBV)抗原表位特异性结合的抗体，用于治疗乙型肝炎病毒(HBV)，在抗原表位中不会产生突变，从而该抗体的疗效不会因突变体而降低。

发明内容

本发明的目的在于提供一种用于预防或治疗由感染突变病毒引起的疾病的组合物，所述突变病毒对已被用于预防或治疗乙型肝炎病毒(在下文中简称为“HBV”)的传统治疗剂具有抗性。

为了实现上述目的，本发明提供一种用于预防或治疗具有HBV表面抗原(HBsAg)的G145R突变或HBV DNA聚合酶的YMDD(酪氨酸-甲硫氨酸-天冬氨酸-天冬氨酸)突变的HBV感染的抗体组合物，所述组合物中含有的抗体包括：

具有选自SEQ ID NO:1至SEQ ID NO:5的任何一个氨基酸序列的重链可变区；和具有选自SEQ ID NO:6至SEQ ID NO:10的任何一个氨基酸序列的轻链可变区。

根据下面的详细描述和所附的权利要求，本发明的其他特征和实施方式将变得显而易见。

附图说明

图1是示出了本发明抗体在黑猩猩中的HBV中和活性的图表。

图2绘示了照片(参见图2a和2c)和图表(参见图2b)，这些照片和图表示出了用来检测本发明的抗体是否与乙型肝炎患者血液的HBV结合所进行的免疫沉淀测试的结果。

在图2(a)中，1：0.1μg的本发明抗体，2：0.5μg的本发明抗体，3：1μg的本发明抗体，4：5μg的本发明抗体，和5：PBS缓冲液。

在图2(c)中，1：PBS，2：用1μg的抗破伤风类毒素人抗体(TT-F9)处理，3：用1μg的Hepabig处理，4：用1μg的抗乙型肝炎病毒表面抗原人源化抗体(HuS 10)处理，和5：用1μg的本发明抗体处理。

图3是一组照片，示出了用来检测抗体是否与感染HBV的人肝组织结合所进行的免疫组织化学染色测试的结果。具体地，图3(a)是示出本发明抗体与感染HBV的人肝组织强结合的照片，图3(b)是示出同型阴性对照抗体不与同一组织结合的照片。