[发明专利]制备三唑化合物的方法

说明书

本发明涉及由1,2,3-三唑(III)、溴乙酸甲酯(IV-Me-Br)或溴乙酸乙酯(IV-Et-Br)、4,6-二氯嘧啶(VIII)、吗啉(IX)和肼(XII)起始制备下述物质的方法：1-[6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1H-吡唑-5-醇（I–烯醇式）或2-[6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮（I–酮式）和1-[6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1H-吡唑-5-醇钠(II)。

化合物1-[6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1H-吡唑-5-醇（烯醇式）或2-[6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮（酮式）从WO 2008/067871中获知并符合式(I)

。

化合物1-[6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1H-吡唑-5-醇钠符合式(II)

。

式(I)和(II)的化合物充当HIF-脯氨酰基-4-羟化酶的抑制剂并由于这种特殊的作用机理，在肠道外或口服给药后在体内诱发HIF-靶向基因，例如促红细胞生成素，并由此引发的生物过程，例如红细胞生成。

WO 2008/067871中描述了由1,2,3-三唑(III)、溴乙酸乙酯(IV-Et-Br)、4,6-二氯嘧啶(VIII)、吗啉(IX)和肼(XII)起始在克范围内制备式(I)的化合物的合成：

方案1

式(I)的化合物的这种合成可以分成三个部分：

a) 由1,2,3-三唑(III)和溴乙酸乙酯(IV-Et-Br)起始经由式(V-Et)的化合物制备式(VII-Et)的化合物。

b) 由4,6-二氯嘧啶(VIII)、吗啉(IX)和肼(XII)制备式(XI)的化合物。

c) 通过式(VII-Et)和(XI)的化合物的反应制备式(I)的化合物。

步骤a)

WO 2008/067871中描述的制备方法仅在有限程度上适合工业实施和相对较大的千克量的生产。因此，在用溴乙酸乙酯(IV-Et-Br)与乙醇中的乙醇钠烷基化1,2,3-三唑(III)时，除所需的式(V-Et)的化合物外，还形成大约30至40%的式(VI-Et)的异构化合物。因此通过真空蒸馏将所需的式(V-Et)的化合物与式(VI-Et)的异构化合物分离。低选择性首先导致低的总收率（50%），其次在高真空中和接近式(V-Et)和(VI-Et)的化合物的分解点进行蒸馏，因此在工业规模下代表安全风险。2天的烷基化反应时间从技术角度看非常长，因为由此占用了昂贵的技术设备部件并提高制备成本。3-(二甲基氨基)-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙烯酸乙酯(VII-Et)的制备同样需要16小时的长反应时间。经这两个阶段实现仅50%的收率。可以通过如WO 2008/067871中所述的色谱法或如DE 102008020113中所述般通过用乙醚搅拌进行式(VII-Et)的化合物的提纯。工业规模的色谱法意味着非常高的设备费用，这与相应的额外成本相关联，而用乙醚搅拌已被描述带来进一步的收率损失。总之，用溴乙酸乙酯(IV-Et-Br)烷基化1,2,3-三唑(III)的低选择性是这种方法的重大缺点并相当显著地造成最大50%的低收率。

1,2,3-三唑(III)的烷基化已知通常仅以有利于1-取代产物的低选择性进行。根据H. Gold, Liebigs Annalen der Chemie (1965) 205页及以后几页，1,2,3-三唑(III)可用烷基卤化物仅以低选择性烷基化。在各自的产物中，通常获得大约3:2至最多4:1的1-和2-取代三唑的比率。对于在甲醇钠存在下借助溴乙酸乙酯(IV-Et-Br)烷基化1,2,3-三唑(III)，已发现3:2的比率（H. Gold中的实施例10和11）。由于1,2,3-三唑(III)中的氮原子几乎等价，因此可预期2:1的量的比率（N-1-异构体:N-2-异构体），这与实验发现的值非常相符。H. Gold在使用丙基溴和烯丙基溴烷基化1,2,3-三唑(III)时，在过量使用三唑时实现较高的此处所希望的N-1-异构体的比例。但是，所实现的转化非常不完全，收率低且反应时间极长。