[发明专利]制备三唑化合物的方法

权利要求书

1.制备1-[6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)-1H-吡唑-5-醇(I-烯醇式)或2-[6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮(I-酮式)的方法，其特征在于，

a)在第一阶段中，使1，2，3-三唑(III)与溴乙酸甲酯(IV-Me-Br)或溴乙酸乙酯(IV-Et-Br)在作为碱的乙基二异丙基胺存在下在溶剂中在20至80℃的温度范围内反应生成式(V-Me)和(VI-Me)的化合物或式(V-Et)和(VI-Et)的化合物，

b)在第二阶段中，使互相以至少6∶1的比率存在的式(V-Me)和(VI-Me)的化合物或式(V-Et)和(VI-Et)的化合物与二甲基甲酰胺-二甲缩醛(XIX-Me)或二甲基甲酰胺-二乙缩醛(XIX-Et)在惰性溶剂中反应，随后通过冷却所述溶液或通过蒸馏出溶剂并添加第二溶剂而结晶成(2E/Z)-3-(二甲基氨基)-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)丙烯酸甲酯(VII-Me)或(2E/Z)-3-(二甲基氨基)-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)丙烯酸乙酯(VII-Et)，

和

c)在第三阶段中，使(2E/Z)-3-(二甲基氨基)-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)丙烯酸甲酯(VII-Me)或(2E/Z)-3-(二甲基氨基)-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)丙烯酸乙酯(VII-Et)与4-(6-肼基嘧啶-4-基)吗啉(XI)在三氟乙酸存在下在惰性溶剂中反应，随后分离出式(I)的化合物。

2.根据权利要求1的方法，其特征在于，使(2E/Z)-3-(二甲基氨基)-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)丙烯酸甲酯(VII-Me)或(2E/Z)-3-(二甲基氨基)-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)丙烯酸乙酯(VII-Et)与4-(6-肼基嘧啶-4-基)吗啉(XI)在三氟乙酸存在下在惰性溶剂中在随后添加三乙胺的情况下反应，随后分离出式(I)的化合物。

3.根据权利要求2的方法，其特征在于，在添加所述三乙胺后使所述反应混合物保持在20至90℃的温度下。

4.根据权利要求1至3任一项的方法，其特征在于，用水和酸在4至5.5的pH-值下进行所得式(I)化合物的粗产物的提纯。

5.根据权利要求1至3任一项的方法，其中通过在第一阶段中首先使4，6-二氯嘧啶(VIII)与水合肼(XII-水合物)在溶剂中，任选在辅助碱存在下反应并在不分离所形成的4-氯-6-肼基嘧啶(XV)的情况下在第二阶段中在添加吗啉(IX)和另外的辅助碱后加热所得反应混合物以及随后在结晶后分离式(XI)的化合物，制备4-(6-肼基嘧啶-4-基)吗啉(XI)。

6.根据权利要求5的方法，其特征在于，用三乙胺或乙基二异丙基胺作为辅助碱进行所述反应。

7.根据权利要求5的方法，其特征在于，用碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠或氢氧化钾作为另外的辅助碱进行所述反应。

8.根据权利要求6的方法，其特征在于，用碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠或氢氧化钾作为另外的辅助碱进行所述反应。

9.制备1-[6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)-1H-吡唑-5-醇钠(II)的方法，其特征在于，根据权利要求1至3任一项的方法获得式(I)的化合物，在随后的步骤中将式(I)的化合物与氢氧化钠或氢氧化钠水溶液或甲醇钠或乙醇钠或钠盐反应，生成1-[6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)-1H-吡唑-5-醇钠(II)。