[发明专利]他汀类药物和ω-3脂肪酸的组合物

说明书

相关申请的交叉参考

本申请根据35 U.S.C. § 119(e)要求2012年5月7日提交的美国临时申请第61/643,764号的权益，该申请的全部内容通过引用并入本文中。

背景

已经开发了富含ω-3多不饱和脂肪酸(PUFA)的药物组合物来治疗各种临床适应症，包括各种血脂疾病，包括高甘油三酯血症和混合性异常脂肪血症。他汀类药物单一疗法被广泛地用于治疗高胆固醇血症和其它血脂疾病。

许多研究已报道用他汀类药物和ω-3 PUFA的组合治疗在各种心血管疾病中的增加益处(参见Nakamura等人，1999, Int. J. Clin. Lab Res.29:22-25和Davidson等人，1997, Am J Cardiol 80:797-798)。为改善患者的方便性和顺应性，已描述包含他汀类药物和酯化形式的ω-3 PUFA的双重组合物，但已知一些他汀类药物难溶于此类制剂中(参见例如美国专利第7,642,287号)，并且此类双重组合物不能商购。

因此，本领域需要将他汀类药物和ω-3 PUFA组合在单一口服单位剂型中并且提供提高的溶解度和生物利用度的组合物。此类药物组合物将改善患者的方便性，并且与通过在分开的单位剂型中给药两种活性物质提供的相比，可使治疗具有改善的功效、更少的赋形剂和更好的患者顺应性。

发明内容

本发明人已经发现，某些他汀类药物在PUFA游离酸溶剂体系，即其中各PUFA物质基本上以游离酸形式存在的PUFA组合物中的溶解度出乎意料地大于其在PUFA乙酯溶剂体系，即其中各PUFA物质基本上以酯化形式存在的PUFA组合物中的溶解度。因此，本公开提供包含至少一种溶解于PUFA游离酸溶剂体系中的他汀类药物的药物组合物、口服单位剂型、剂量试剂盒和治疗方法。在典型的实施方案中，他汀类药物是罗苏伐他汀。在一些实施方案中，他汀类药物是阿托伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀或匹伐他汀。

在第一个方面中，提供包含至少一种溶解于PUFA游离酸溶剂体系中的他汀类药物的药物组合物。

在各种实施方案中，PUFA游离酸溶剂体系中的总多不饱和脂肪酸中的至少90%以游离酸形式存在。在某些实施方案中，PUFA游离酸溶剂体系中的总多不饱和脂肪酸中的至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、甚至至少99%以游离酸形式存在。

在典型的实施方案中，PUFA游离酸溶剂体系包含至少一种，典型地多种ω-3 PUFA物质，其中，各ω-3 PUFA物质基本上以游离酸形式存在。在各种实施方案中，组合物包含各自基本上呈游离酸形式的EPA、DHA和DPA (n-3)。

在一些实施方案中，至少80重量%的他汀类药物溶解于PUFA游离酸溶剂体系中(未溶解于溶剂体系中的他汀类药物小于20重量%)，而在特定实施方案中，至少90重量%的他汀类药物溶解于PUFA游离酸溶剂体系中(未溶解于溶剂体系中的他汀类药物小于10重量%)。

在各种实施方案中，将一种或更多种他汀类药物以允许在方便数量的口服单位剂量中给药治疗量的他汀类药物的量溶解于PUFA游离酸溶剂体系中，所述数量的口服单位剂量也足以递送治疗剂量的ω-3 PUFA。

在某些实施方案中，一种或更多种他汀类药物以每ml或每g PUFA游离酸溶剂体系至少约5 mg、至少约10 mg、至少约15 mg、至少约20 mg、至少约25 mg、至少约30 mg、至少约40 mg、至少约50 mg、至少约60 mg、至少约70 mg、至少约80 mg、至少约90 mg、甚至至少约100 mg、至少约110 mg并且在某一实施方案中至少约120 mg的量存在于药物组合物中。

在选定的实施方案中，一种或更多种他汀类药物以每ml或每g PUFA游离酸溶剂体系约2 mg到约80 mg、约5 mg到约60 mg、或约10 mg到约40 mg、或约20 mg到约30 mg的量存在于药物组合物中。在各种实施方案中，至少一种他汀类药物选自罗苏伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀和匹伐他汀。