[发明专利]用于治疗再灌注损伤的氧杂二环庚烷和氧杂二环庚烯

说明书

在本申请通篇中引用了多种出版物。这些文献的全部公开内容通过引用并入本申请，以更完整地描述本发明所述领域的现状。

背景技术

再灌注是缺血事件后的血流重建和患部复氧(re-oxygentaion)，并且其对限制不可逆损伤是至关重要的。然而，缺少来自血液的氧和营养物质创造了再灌注损伤可能发生的条件。缺血事件后恢复血流导致炎症和氧化损伤。一旦恢复血流，白细胞释放炎性因子，如白介素，以及自由基。恢复的血流将损伤细胞蛋白质、DNA和细胞质膜的氧重新导入细胞。

由于急性心肌梗塞(MI)仍是世界范围内死亡的主要原因，在心脏病发作后立即施用药物干预的可能性会使由再灌注导致的对心脏组织的损伤减到最小，并由此被期望挽救许多生命，并降低MI后的过度心肌损伤之后的心力衰竭个体的数量(Yellon and Hausenloy,2005；Longacre et al,2011)。已证明对在个体中可能仅使用一次的药物的研发缺少商业利益，局限了该领域的进步(Cohen and Downey,2011)。

目前，唯一确立的始终降低人的心肌梗塞尺寸的干预是通过在MI后利用溶解新鲜凝块的药物和/或放置或未放置固定导管即支架的气囊血管成形术(cardiac catheterization with balloon angioplasty)尽快地提高冠状动脉流量。这些提高冠状动脉血流量(再灌注)的方法改善了患者护理并降低医院病死率。然而，由于到达心博中枢的行进时间延迟了再灌注的起始，严重限制了对急性心肌损伤患者施用这些治疗。还发现，再灌注治疗本身可能引起心肌细胞死亡，即称作再灌注损伤的现象。通过药物手段降低再灌注引起的损伤应提高现有的急性心脏病发作干预的成功率。在MI时，在到达心博中枢之前由急救人员施用的使组织损伤最小化的药物可能是心脏病发作患者护理中的重要进步。由于缺氧导致急性损伤从而引起心肌损伤也是心脏手术的重要问题。据估计冠状动脉旁路移植术后的梗塞发生率高达19％，同时伴随有心脏病发病率(Longacre et al,2011)。

发明概述

减少哺乳动物组织中的再灌注损伤的方法，包括使所述组织接触具有以下结构的蛋白磷酸酶2A(PP2A)抑制剂或者该化合物的盐、对映异构体或两性离子：

其中，

键α存在或不存在；

R₁和R₂各自独立地是H、O^-或OR₉，

其中R₉是H、烷基、烯基、炔基或芳基，

或者R₁和R₂一起为＝O；

R₃和R₄各不同，且各自为OH、O^-、OR₉、OR₁₀、O(CH₂)_1-6R₉、SH、S^-、SR₉、

其中X是O、S、NR₁₀或N⁺R₁₀R₁₀，

其中各R₁₀独立地为H；烷基；C₂-C₁₂烷基；烯基；C₄-C₁₂烯基；炔基；芳基；取代的芳基，其中当R₁和R₂为＝O时，取代基不为氯；

-CH₂CN；–CH₂CO₂R₁₁；–CH₂COR₁₁；-NHR₁₁或-NH⁺(R₁₁)₂；

其中各R₁₁独立地是烷基、烯基或炔基，或H；

R₅和R₆各自独立地是H、OH，或者R₅和R₆一起为＝O；

R₇和R₈各自独立地是H、F、Cl、Br、SO₂Ph、CO₂CH₃或SR₁₂，