[发明专利]用于递送生物活性化合物的功能化脂质体

说明书

本发明涉及用于选择性递送活性剂的新的功能化脂质体。由于这些脂质体具有多种导向配体的功能化，它们可在化妆品和治疗中具有潜在应用。

背景技术

脂质体是包含与细胞的脂质双层类似的脂质双层的囊泡。在它们的内部有水溶液，其中可发现诸如天然产物、合成药物或核酸的不同分子。这些囊泡目前被用作具有许多不同应用的载体和分子递送系统。典型的应用包括在治疗或化妆品中递送生物活性化合物。

脂质体不断演变，并且已经部分解决一些与它们在第一代中的使用相关的问题，例如短的血浆半衰期或非特异性结合(Torchilin V.“Recent advances with liposomes as pharmaceutical carriers(脂质体作为药物载体的最新进展)”.Nature Rev.Drug Disc.2005,vol.4,pp.145-160)。为了降低脂质体在循环中的快速消除，已经将它们涂覆有可溶的、惰性和生物相容的聚合物，例如聚乙二醇(PEG)，其形成了能减慢被调理素识别的保护层，由此增加它们的生物利用度。对于可导致它们的内容物的错误递送的非特异性结合，已经测试了脂质体表面上的越来越多数量的功能化配体，试图将它们转化为特异性递送体系。这些靶向分子的范围可为诸如叶酸或生物素的小分子至肽或甚至抗体。

还描述了同时被涂层聚合物和导向配体功能化的脂质体，目标是尝试获得较长半衰期并且同时它的内容物的更有效和选择性递送。因此，例如，已经描述了脂质体，其中一种膜磷脂(二硬脂酰磷脂酰乙醇胺或DSPE)已被用作聚乙二醇(PEG)链的共价结合的锚点，其反过来已用于共价固定导向配体，在该情况下，环RGD肽(Dubey P.等人，“Liposomes modified with cyclic RGD peptide for tumor targeting(用于肿瘤靶向的使用环RGD肽修饰的脂质体)”.J.Drug Targ.2004,vol.12,pp.257-264)。在现有技术中，发现公开具有磷脂-PEG-[导向配体]类型的轭合物的脂质体的其他参考文献。例如，已经描述了具有DSPE-PEG-AG73类型的轭合物的脂质体(Negishi Y.等人，“Preparation and characterization of laminin-derived peptide AG73-coated liposomes as a selective gene delivery tool(作为选择性基因递送工具的层粘连蛋白衍生的肽AG73涂覆的脂质体的制备和表征)”.Biol.Pharm.Bull.2010,vol.33,pp.1766-1769)。AG73是衍生自层粘连蛋白的α1链的球形结构域的肽，已知其结合至多配体蛋白聚糖-2(syndecan-2)，在一些癌症中过度表达的受体。

尽管磷脂质已被用作锚点，但已经开发了脂质体的其他成分，特别是胆固醇。因此，例如，发现描述胆固醇-PEG-[导向配体]类型的轭合物的参考文献。已经描述了胆固醇-PEG-西妥昔单抗的轭合物用于在过度表达西妥昔单抗受体，EGFR的癌细胞上递送硼化合物(Pan X.等人，“Synthesis of cetuximab-immunoliposomes via a cholesterol-based membrane anchor for targeting of EGFR(通过用于EGFR靶向的基于胆固醇的膜锚的西妥昔单抗-免疫脂质体的合成)”.Bioconjugate Chem.2007,vol.18,pp.101-108)。现有技术的另一实例是在过度表达整合素αvβ3的细胞上在基因疗法中用于选择性递送编码DNA的胆固醇-PEG-RGD类型的轭合物(Thomson B.,等人，“Neutral postgrafted colloidal particles for gene delivery(用于基因递送的中性移植后胶体颗粒)”.Bioconj.Chem.2005,vol.16,pp.608-614)。

应当注意，通过酯-类型键或氨基甲酸酯-类型键实现在所有这些参考文献中脂质体膜的胆固醇和串联PEG-[导向配体]之间的共价结合。