[发明专利]人源化泛HER抗体组合物

说明书

本发明涉及靶向EGFR家族受体EGFR、HER2和HER3的人源化重组抗体，包含至少一种人源化抗EGFR抗体、至少一种人源化抗HER2抗体和至少一种人源化抗HER3抗体的组合物，和所述抗体组合物用于治疗癌症的用途。本发明还涉及靶向多种EGFR家族受体的抗体治疗癌症(例如胰腺癌)和对在前治疗已获得抗性的癌症的用途。

对其他申请的交叉引用

本申请要求来自2012年5月2日提交的美国临时申请61/641,756和来自2013年4月5日提交的美国临时申请61/809,159的优先权。那些申请的公开内容通过提述完整并入本文。

发明领域

本发明涉及靶向表皮生长因子受体(EGFR)家族的新颖人源化重组抗体和用于癌症治疗的包含这些中两种或更多种抗体的组合物。

发明背景

表皮生长因子受体家族(EGFR或ErbB/HER家族)是受体酪氨酸激酶(RTK)的一个亚组，且包含4个成员：EGFR/ErbB，HER2/ErbB2，HER3/ErbB3和HER4/ErbB4。EGFR家族成员是紧密相关的单链模块糖蛋白，其具有胞外配体结合区、单跨膜域和胞内酪氨酸激酶域。在正常的生理学背景中，ErbB家族与细胞生长、分化和迁移一致调控关键的事件。认为EGFR、HER2和HER3在正常细胞的恶性转化和癌细胞的持续生长中起着至关重要的作用。已发现EGFR和HER2在许多上皮癌中过表达。此外，已将EGFR和HER2的过表达与几种人上皮癌中的疾病进展、缩短的存活、较差应答和化疗抗性关联。HER4在恶性转化和癌症进展中的作用仍存在争议且在本文中不再赘述。

EGFR和HER2是经验证的癌症靶物，而且其酪氨酸激酶的单克隆抗体和小分子抑制剂两者都已被批准用于治疗多种癌症。目前正在探索将HER3作为潜在治疗靶物。然而，由于获得性抗性的发展，最初应答这些治疗的患者经常复发。临床前研究指出非靶定受体之一或两者牵涉抗性的形成。如此，似乎ErbB受体具有彼此替换以维持生长刺激性信号传导和恶性表型的能力。因此，同时靶向2种或所有3种受体可以是抑制具有ErbB家族依赖性的癌细胞的更有效途径。

EGFR是一种170kDa细胞表面糖蛋白，其由1186个氨基酸残基的单多肽链组成，如最初通过来自人外阴癌细胞系的人cDNA的克隆和测序测定和描述的。EGFR含有3个主要的域：胞外域、跨膜域和含有酪氨酸激酶的胞内域。EGFR的催化活性存在于酪氨酸激酶域(残基685-953)中且在配体结合时被激活。

EGFR以两种不同的构象，即束缚(tethered)构象(闭合)和扩展(extended)构象(打开)存在。该受体在两种构象之间变换。在束缚构象中，EGFR胞外区的域II和IV相互作用，使受体处于自身受抑制状态。此外，域III与域I保持相当大的距离，由此EGF不可能同时结合两个域。在EGFR的扩展构象中，域I，II和III以C形空间排列，给出EGF结合的空间。此外，构象变化诱导域II中由20个残基的区组成的β-发夹(亦称为“二聚化臂”)的暴露。从EGFR的域II扩展的二聚化臂与另一EGFR的域II进行广泛接触，由此形成EGFR同型二聚体。

二聚化使得受体的活性细胞质酪氨酸激酶域足够近以实现受体调控区域中酪氨酸残基的磷酸化。此外，两个受体的近膜区形成反平行二聚体，发现其在稳定该酪氨酸激酶二聚体中是重要的。相比于“配体介导的”二聚化是最常见的主题的其他酪氨酸激酶受体，“受体介导的”二聚化机制对于ErbB家族而言是独特的。