[发明专利]粒度降低方法

说明书

背景技术

通常期望降低固体颗粒集合体的粒度。降低固体颗粒的尺寸的一个益处是，在很多情况下，这样做可以改善固体颗粒在液体介质中的分散体的稳定性。在过去，降低固体颗粒集合体的粒度的常用方法是机械方法例如碾磨或磨碎。

在一些情况下，不期望降低粒度的机械方法。例如，一些有用的固体颗粒包含分子包封剂和环丙烯化合物的包合配合物。当碾磨这样的颗粒时，通常观察到不期望地从配合物损失了大部分的环丙烯。

D.M.Raut等人(Dehydration of Lactose Monohydrate:Analytical and Physical Characterization,Der Pharmacia Lettre，2011，volume 3，number 5，pages 202-212)报告了加热乳糖一水合物导致脱水，这由此带来各种影响，包括粒度降低。加热在包合配合物中包含环丙烯的颗粒将导致环丙烯损失。

期望提供降低包含分子包封剂和环丙烯的包合配合物的颗粒粒度的方法；期望的是，该方法不包括任何降低粒度的机械方法，并且该方法不包括加热颗粒。期望的是，在降低尺寸之后，可以便利地移除环丙烯化合物。

发明内容

本申请提供了降低固体颗粒尺寸的方法，其基于以下出乎意料的结果：使用分子筛储存一段时间可以显著降低粒度。固体颗粒可以包含分子包封剂和环丙烯化合物的包合配合物。所述方法包括将固体颗粒集合体与分子筛混合，储存混合物一段时间。

一方面，本申请提供了降低固体颗粒尺寸的方法。所述方法包括(a)提供所述固体颗粒的集合体；(b)通过在50℃或更低的第一温度将包含步骤(a)的固体颗粒的集合体的成分和分子筛混合来制备混合物；和(c)在50℃或更低的第二温度将步骤(b)的混合物储存预定时间段。在一些实施方式中，步骤(a)的固体颗粒包含分子包封剂和环丙烯化合物的包合配合物。

在一种实施方式中，环丙烯化合物具有下式：

其中R是取代或未取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、苯基、或萘基；其中所述取代基独立地为卤素，烷氧基，或取代或未取代的苯氧基。在另一种实施方式中，R是C_1-8烷基。在另一种实施方式中，R是甲基。

在另一种实施方式中，环丙烯化合物具有下式：

其中R¹是取代或未取代的C₁-C₄烷基、C₁-C₄烯基、C₁-C₄炔基、C₁-C₄环烷基、环烷基烷基、苯基、或萘基；R²、R³、和R⁴是氢。在另一种实施方式中，环丙烯包括1-甲基环丙烯(1-MCP)。

在一种实施方式中，分子包封剂包括α-环糊精，β-环糊精，γ-环糊精，或其组合。在另一种实施方式中，分子包封剂包括α-环糊精。

在一种实施方式中，在步骤(a)的固体颗粒集合体中，环丙烯化合物与分子包封剂的摩尔比为0.70:1或更高。在另一种实施方式中，环丙烯化合物与分子包封剂的摩尔比为0.9:1至1.1:1。

在一种实施方式中，步骤(a)的固体颗粒集合体的LA50为25μm(微米)或更高，其中LA50是面积加权中值长度尺寸(area-weighted median length dimension)，在步骤(a)的固体颗粒集合体的代表性样品的二维图像中观察得到。在进一步的实施方式中，所述方法受限于以下条件：在LA50的计算中忽略不包含分子包封剂和环丙烯化合物的包合配合物的颗粒。在另一种实施方式中，步骤(a)的固体颗粒集合体的LA50为25μm至100μm(微米)。在另一种实施方式中，步骤(a)的固体颗粒集合体的ARA50为2:1或更高，其中ARA50是面积加权中值纵横比(area-weighted median aspect ratio)，在步骤(a)的固体颗粒集合体的代表性样品的二维图像中观察得到。在进一步的实施方式中，所述方法受限于以下条件：在ARA50的计算中忽略不包含分子包封剂和环丙烯化合物的包合配合物的颗粒。在另一种实施方式中，步骤(a)的固体颗粒集合体的ARA50为2:1至10:1。在另一种实施方式中，所述方法不包括任何降低粒度的机械方法。