[发明专利]利用壬二酸酯类调节由生物分子介导的通信的方法

说明书

相关申请的交叉引用

本申请是2009年6月30日提交的申请号为12/459,338的部分连续案。

背景技术

1.发明领域

本发明涉及独立地或组合地使用各种组合物调节由生物分子进行的细胞之间的通信用于治疗处理。

2.相关领域的说明

大分子相互作用调节剂(MMIM)是能够大致改变两个或更多个生物分子之间的相互作用的药物或其它分子，其不一定涉及MMIM与这些生物分子中任一个的任何特定活性或变构性结合位点的结合。

膜活性免疫调节剂(MAIM)是能够改变两个或更多个生物分子之间的相互作用的药物或其它分子，所述生物分子构成免疫系统中功能性器官的某些部分，其不一定涉及MAIM与这些生物分子中任一个的任何特定活性或变构性结合位点的结合。

壬二酸是天然存在的直链、9个碳原子的饱和二羧酸，其通过油酸的氧化或通过游离或酯化的脂肪酸的化学、物理或生物氧化而获得。壬二酸是人体内长链脂肪酸的代谢物。其还少量可见于正常个体的尿中(Mortensen 1984)，以及整粒谷物和一些动物产品中。

早就已知壬二酸具有抗炎和抗微生物活性。壬二酸抑制多种酶，诸如酪氨酸酶、硫氧还蛋白还原酶和线粒体呼吸链中的氧化还原酶。此外，壬二酸是活性氧毒性物的清除剂并且是5-α-还原酶的有效抑制剂。

多年来壬二酸在临床上已用于寻常痤疮的治疗以及过度色素化皮肤病的治疗(Fitton 1991)。壬二酸目前还被研究用于治疗丘疹脓疱性酒渣鼻(Maddin 1999)。

虽然壬二酸主要用于皮肤病的治疗，但是因为其某些作用机制，其还具有在与皮肤无关的症状方面的临床实用性。壬二酸已被证实具有对以下肿瘤细胞株的抗增殖和细胞毒性作用：人皮肤恶性黑色素瘤(Zaffaroni等人，1990)、人脉络膜黑色素瘤(Breathnach等人，1989)、人鳞状细胞癌(Paetzold等，1989)，以及各种成纤维细胞株(Geier等人，1986)。壬二酸还可具有在预防和治疗皮肤癌和日光性角化病的实用性。因为其作为5-α-还原酶的有效抑制剂的作用机制，壬二酸可适用于治疗和预防前列腺良性肿大以及乳腺癌或前列腺癌和生化过程中牵涉5-α-还原酶的诸如脱发之类的其它病症。

美国专利NO.4,292,326、NO.4,386,104和美国专利NO.4,818,768(Thornfeldt等人)描述了壬二酸以及其它二羧酸在治疗痤疮和黑色素过度色素化皮肤病中的用途。美国专利4,713,394和4,885,282描述了壬二酸以及其它二羧酸在治疗非痤疮炎性皮肤病和传染性皮肤病诸如酒渣鼻、口周皮炎、湿疹、脂溢性皮炎、牛皮癣、股癣、扁平疣和斑秃中的用途。Thornfeldt的制剂之一包含分散在大比例乙醇中的壬二酸。Thornfeldt的第二制剂包含壬二酸的完全分散体。美国专利6,451,773描述了用于治疗痤疮样药疹的组合物，其包含分子量范围为约500,000至5,000,000g/mol并且脱乙酰度大于80％的壳聚糖，和用于治疗痤疮的酸形式的诸如壬二酸之类的活性成分。美国专利6,734,210公开了具有聚阳离子的壬二酸的稳定性盐。

Venkateswaran(美国专利5,549,888)教导了活性成分的混合物，其包含由乙二醇和乙醇部分增溶的壬二酸。Venkateswaran还教导了具有介于2.5和4.0之间的pH的制剂。这样低的pH易于引起皮肤刺激性。壬二酸本身由于其酸性而引起皮肤刺激性。

在药理学领域中，并且如现有技术所示(特别是在上述引用中)，壬二酸酯类(AAE)传统上被用作并被认为是“前药”。前药是稍后在体内代谢成活性代谢物的非活性(或活性显著较低)形式。在AAE的情况下，认为这些药物用作活性药物的前药，其中AAE在体内分解以释放活性药物—壬二酸。壬二酸而不是AAE被认为是最终的活性试剂。先前的应用仅将AAE视为具有抗炎和抗菌特性，并且不认为或未发现AAE能够在不需要形成壬二酸的情况下，调节生物分子之间的非共价分子间相互作用，或使用各种AAE与所述类型的其它成员的组合可用于产生一系列生物和医学成果。

本发明描述一类新的药物化合物，其通过先前未认识到或未重视的作用机制来抑制细胞间和细胞内的分子通信。

尽管许多药物以这种方式发挥药理学作用，但至今为止医学界仍未公认这些药物对分子间相互作用的一般调节是重要的。

如本文所述，AAE调节生物分子的分子间相互作用，如MMIM或狭义上如MAIM。

发明内容