[发明专利]包含达沙替尼和所选择的共晶体形成剂的多组分晶体

说明书

也称为BMS-354825的达沙替尼(Dasatinib)公开于WO专利公开No.00/62778和美国专利No.6,596,746中。达沙替尼，化学上讲，N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑羧酰胺由以下结构表示：

达沙替尼是Bristol-Myers Squibb生产并以商品名(其包含达沙替尼一水合物作为活性成分)出售的药物。达沙替尼是批准在伊马替尼(imatinib)治疗以后用于具有慢性粒细胞白血病(CML)以及费城染色体-阳性急性淋巴细胞白血病(Ph+ALL)的病人的口服双重BCR/ABL和Src族酪氨酸激酶抑制剂。

本发明涉及多组分结晶体系(共晶体)，其包含式1化合物(INN：达沙替尼)：

和选自4-羟基苯甲酸甲酯，或者烟酰胺，或者没食子酸乙酯，或者没食子酸甲酯，或者没食子酸丙酯，或者乙基麦芽酚或香草醛，或者薄荷醇，或者(1R,2S,5R)-(-)-薄荷醇的第二化合物。

达沙替尼是非手性化合物，因为它不包含手性中心。第二化合物也称为共晶体形成剂。

在本发明上下文中，4-羟基苯甲酸甲酯、烟酰胺、没食子酸乙酯、没食子酸甲酯、没食子酸丙酯、乙基麦芽酚、香草醛、(1R,2S,5R)-(-)-薄荷醇和薄荷醇是在环境温度下为固体的共晶体形成剂(与其中第二组分在环境温度下为液体的溶剂化物相反)。因此，本发明多组分结晶体系可被认为是共晶体。

此处，术语多组分晶体或者多组分结晶相或结晶组合物与如Viertelhaus等人，Cryst.Growth&Design，2009，9(5)，2220-2228中所定义的术语共晶体同义。然而，本发明共晶体可以以可变的达沙替尼:共晶体形成剂摩尔比存在。

在本发明上下文中，环境温度为室温，优选20-30℃，最优选20-25℃。

优选，在本发明上下文中，薄荷醇优选为(1R,2S,5R)-(-)-薄荷醇或其对映体(1S,2R,5S)-(+)-薄荷醇。

本发明一个实施方案是形成单结晶相的达沙替尼与4-羟基苯甲酸甲酯，或者烟酰胺，或者没食子酸乙酯，或者没食子酸甲酯，或者没食子酸丙酯，或者乙基麦芽酚或香草醛，或者薄荷醇，或者(1R,2S,5R)-(-)-薄荷醇的多组分结晶体系。本发明进一步涉及包含所述体系的药物制剂。此外，本发明还涉及制备所述多组分体系和/或结晶相的方法。本发明还涉及包含所述多组分体系和/或结晶相和药物可接受载体的组合物，和使用所述多组分体系或结晶相治疗疾病的方法。

已知达沙替尼以接近60种固态形式存在：一水合物、四种无水和非溶剂化形式，其描述于US7491725B2、US2006/0004067A1、US7973045B2和WO2010/067374中并在其中称为形式N-6、T1H1-7、B和I。此外，无定形形式和52种溶剂化物由WO2007/035874、US2006/0004067A、WO2009/053854A2、US8067423B、WO2010/062715和CN102030745中已知。特别地，专利申请WO 2010/062715包括溶剂异山梨醇二甲醚、N,N’-二甲基乙烯脲和N,N’-二甲基-N,N’-丙烯脲。异山梨醇二甲醚用于化妆品和药物配制剂中。

与果糖和乳糖的共晶体形式(1:1和1:2共晶体)在专利申请WO 2010/081443中提到，但既没有给出关于形成的具体信息，也没有提出会证实其存在的任何特性数据。再现所述共晶体的所有尝试失败。

关于药物上有用化合物的新晶体形式的发现提供了改进药物产品的性能特征的机会。它拓宽了配制科学家可用于设计具有改进特性的新给药形式的材料库。活性药物成分如达沙替尼的最重要特性之一是生物利用率，其通常由水溶解度决定。

化合物如达沙替尼可产生具有独特晶体结构和物理特性如熔点、X射线衍射图、红外光谱、拉曼光谱和固态NMR光谱的多种结晶形式。一种结晶形式可产生不同于另一结晶形式的热行为。热行为可在实验室中通过这类技术如毛细管熔点、热重分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC)以及结晶形式中的溶剂含量测量，这用于区别多晶形式。