[发明专利]制备2-C-甲基-D-核糖酸-γ-内酯的方法

说明书

本申请要求2012年6月13日提交的美国临时申请号61/659,153的权益，其通过引用以其整体并入本文。

描述

本发明主要涉及制备核糖酸内酯化合物的方法。

核糖酸内酯化合物是制备包括具有抗病毒活性的化合物的核苷和核苷衍生物的关键中间体。核糖酸内酯化合物的实例包括2-C-甲基-D-核糖酸-γ-内酯，其为制备抗病毒化合物(2S)-2，2-二甲基丙基2-((((2R，3R，4R，5R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰氨基)丙酸酯的中间体。

美国专利号7,598,373B2提供了2-C-甲基-D-核糖酸-γ-内酯制备方法的综述。该参考文献也公开了一种制备2-C-甲基-D-核糖酸-γ-内酯的方法，其通过使D-果糖与氧化钙在存在水的情况下反应来进行，产率为13.6％。

Hotchkiss等人(Tetrahedron Letters，47：315-318(2006))公开了使用水性氢氧化钙自D-葡萄糖制备甲基核糖酸内酯的方法。一种公开的方法使用Amadori反应以将D-葡萄糖转化为其相应的果糖胺，并随后在水中用氢氧化钙处理该果糖胺以提供甲基核糖酸内酯，总产率为19％。

WO2007/025304公开了一种制备糖精内酯或酸的方法，其通过使糖化合物与二取代胺反应以制备二取代氨基糖中间体；并随后用碱，例如氧化钙处理该中间体以制备糖精内酯或酸。

Booth等人(Tetrahedron Asymmetry 19：2417-2424(2008))公开了按一锅法自葡萄糖合成2-C-甲基核糖酸-1，4-内酯。该方法包括制备二甲基果糖胺中间体和用氧化钙处理该中间体以提供2-C-甲基核糖酸-1，4-内酯，产率为27％。以较大规模进行的该方法提供20％的产率。

需要一种不使用强碱而制备2-C-甲基-D-核糖酸-γ-内酯的方法。也需要一种使用较低水平的含钙材料以降低在分离2-C-甲基-D-核糖酸-γ-内酯之前移除的钙离子量的方法。进一步地，需要该方法以等于或好于现存方法的产率提供产物。还需要可升级成在中试装置或制造装置中大规模生产的用于制备2-C-甲基-D-核糖酸-γ-内酯的方法。此外，本领域需要允许实时监控反应的方法。

本发明涉及这些中的一个或更多个以及其它重要方面。

发明概述

本发明通过提供制备式(I)核糖酸内酯化合物的方法满足了以上需求：

所述方法包含使式(II)果糖胺化合物在钙盐的存在下在非水性反应介质中反应以提供所述式(I)核糖酸内酯化合物的步骤：

其中R₁和R₂独立地选自C_1-6烷基、苄基、烯丙基、苯基或萘基，各自被0-6个独立地选自卤素、-OH、C_1-12烷基、-O(C_1-6烷基)、-NO₂、-NH₂、-N(C_1-6烷基)₂、-CO₂H、-CO₂(C_1-6烷基)₂、苄基、烯丙基和/或苯基的取代基取代；或替代地，R₁和R₂与它们所连接的氮原子一起形成选自吡咯烷、哌啶、1-氮杂环庚烷、吗啉或哌嗪的环胺，其中所述环胺被0-6个独立地选自卤素、-OH、C_1-12烷基、-O(C_1-6烷基)、-NO₂、-NH₂、-N(C_1-6烷基)₂、-CO₂H、-CO₂(C_1-6烷基)₂、苄基、烯丙基和/或苯基的取代基取代。

随着本公开继续，本发明的这些和其它特征将以扩展形式提出。

附图简要说明

本发明通过参考以下所述附图阐明。

图1显示了通过高压液相色谱而测量的N-甲基苄基-果糖胺和甲基苄基胺的浓度相对于N-甲基苄基-果糖胺在氯化钙和甲醇钠的存在下在甲醇和四氢呋喃中反应以制备2-C-甲基-D-核糖酸-γ-内酯的反应中反应时间的函数。