[发明专利]人类组蛋白甲基转移酶EZH2抑制剂的盐形式

说明书

相关申请

本申请要求在2012年4月13日提交的美国临时申请号61/624,215的优先权和权益，其全部内容通过引用被全部并入本发明。

背景技术

据估计，在2012年，超过160万人被诊断患有癌症。例如，女性中最常见类型的癌症是乳腺癌，并且这种疾病是导致影响女性的所有癌症的最高死亡率之一的原因。当前对乳腺癌的治疗被限制于完整或部分的乳房切除术、放射治疗或化疗。在2012年，约230000个癌症病例为乳腺癌，其将导致预计40000人死亡。参见Siegel等人，Ca Cancer J Clin 2012；62:10–29。

一些癌症死亡是由包括白血病、骨髓瘤和淋巴癌的血液癌症引起的。2012年，约80000起癌症病例是淋巴癌，其将导致预计20000人死亡。

放射治疗、化疗和手术是癌症治疗的主要方法。然而，这些治疗仅当癌症在早期阶段被检测出时最为有效。一旦癌症达到侵润性/转移性阶段，入侵细胞或转移细胞系可以逃过检测，从而导致复发，其需要高毒性治疗的使用。此时，癌细胞和病人的未受影响的细胞均暴露于高毒性治疗下，其除了其它并发症外，还导致了免疫系统的衰弱。

因此，本领域对治疗病人体内的诸如乳腺癌或淋巴癌等癌症的新方法仍有需要。

发明内容

因此，本发明提供N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基-4'-(吗啉基甲基)-[1,1'-联苯基]-3-甲酰胺氢溴酸盐：

本发明还提供了N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基-4'-(吗啉基甲基)-[1,1'-联苯基]-3-甲酰胺氢溴酸盐的具体晶型形式(“晶型A”，或“N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基-4'-(吗啉基甲基)-[1,1'-联苯基]-3-甲酰胺氢溴酸盐的晶型A”)。如本文所描述的，在此提供的氢溴酸盐以及晶型A，显示出可被利用以便获得新的药学性质以及可用于原料药和成品药开发中的物理性质。

在一个实施方式中，该氢溴酸盐是晶体。在另一个实施方式中，所述氢溴酸盐基本不含杂质。在另一个实施方式中，所述氢溴酸盐是基本不含无定形的 N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基-4'-(吗啉基甲基)-[1,1'-联苯基]-3-甲酰胺氢溴酸盐的晶体固体。

在另一个方面，本发明提供了一种药物组合物，其包括上文所述的氢溴酸盐以及药学上可接受的载体或稀释剂。

在一个方面，上文所述的氢溴酸盐是使用包括将N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2- 二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基-4'-(吗啉基甲基)-[1,1'-联苯基]-3-甲酰胺与氢溴酸结合的方法制备的。

N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基) 氨基)-4-甲基-4’-(吗啉基甲基)-[1,1’-联苯基]-3-甲酰胺的晶型A可以根据X射线粉末衍射谱图确定。相应地，在一个实施方式中，该晶型显示出具有一个或多个特征峰的X射线粉末衍射谱图，其以2-θ角度表示为大约3.9+/-0.3度、大约17.5+/- 0.3度和大约22.0+/-0.3度2-θ角。在另一个实施方式中，该晶型显示出具有特征峰的X射线粉末衍射谱图，其以2-θ角度表示为大约3.9+/-0.3度、大约17.5+/- 0.3度和大约22.0+/-0.3度2-θ角。在另一个实施方式中，该晶型显示具有特征峰的X射线粉末衍射谱图，其以2-θ角度表示为大约3.9+/-0.3度、10.1+/-0.3 度、14.3+/-0.3度、17.5+/-0.3度、18.7+/-0.3度、20.6+/-0.3度、20.9+/-0.3 度、21.8+/-0.3度、22.0+/-0.3度、23.3+/-0.3度和23.6+/-0.3度2-θ角。在另一个实施方式中，该晶型显示出与图1基本一致的X射线粉末衍射谱图。在另一个实施方式中，该晶型显示出与表1基本一致的X射线粉末衍射谱图。