[发明专利]人类组蛋白甲基转移酶EZH2抑制剂的盐形式

权利要求书

1.N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基-4'-(吗啉基甲基)-[1,1'-联苯基]-3-甲酰胺氢溴酸盐。

2.根据权利要求1所述的化合物，其是单氢溴酸盐。

3.一种药物组合物，其包含权利要求1或2所述化合物以及药学上可接受的载体或稀释剂。

4.一种制备权利要求1所述化合物的方法，其包括使N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基-4'-(吗啉基甲基)-[1,1'-联苯基]-3-甲酰胺与氢溴酸结合。

5.N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基-4’-(吗啉基甲基)-[1,1’-联苯基]-3-甲酰胺氢溴酸盐的晶型A，其中所述晶型A显示具有多个特征峰的X射线粉末衍射谱图，所述多个特征峰以2-θ角度表示为3.9+/-0.3度、10.1+/-0.3度、14.3+/-0.3度、17.5+/-0.3度、18.7+/-0.3度、20.6+/-0.3度、20.9+/-0.3度、21.8+/-0.3度、22.0+/-0.3度、23.3+/-0.3度和23.6+/-0.3度2-θ角。

6.根据权利要求5所述的晶型A，其特征在于，所述晶型A显示与图1基本一致的X射线粉末衍射图谱。

7.根据权利要求5所述的晶型A，其特征在于，所述晶型A显示具有特征峰的X射线粉末衍射谱图，其以2-θ角度表示为3.9度、10.1度、14.3度、17.5度、18.7度、20.6度、20.9度、21.8度、22.3度、23.3度和23.6度2-θ角。

8.根据权利要求5所述的晶型A，其特征在于，所述晶型A显示具有以℃为单位表示的、在温度255+/-5℃处的特征峰的差示扫描量热谱图。

9.根据权利要求5所述的晶型A，其特征在于，所述晶型A显示与图3基本一致的差示扫描量热谱图。

10.一种制备权利要求5-9中任意一项所述的晶型A的方法，所述方法包括使N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基-4'-(吗啉基甲基)-[1,1'-联苯基]-3-甲酰胺与氢溴酸结合。

11.一种重结晶权利要求5-9中任意一项所述的晶型A的方法，所述方法包括以下步骤：(a)将晶型A溶解于第一溶剂中，以及(b)加入第二溶剂以便所述晶型A重结晶。

12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，所述第一溶剂是乙醇，并且所述第二溶剂是MTBE。

13.根据权利要求11或12所述的方法，所述方法包括(a)将晶型A溶解于乙醇中；(b)加热混合物；(c)向混合物中加入MTBE，形成包含所述晶型的沉淀，并滤出该沉淀以使得所述晶型重结晶。

14.一种药物组合物，其包含权利要求5-9中任意一项所述的晶型A以及药学上可接受的载体或稀释剂。

15.权利要求1或2所述的化合物或权利要求5-9中任意一项所述的晶型A用于制备用于治疗有需要的受试者的癌症的药物的用途。

16.一种制备N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基-4'-(吗啉基甲基)-[1,1'-联苯基]-3-甲酰胺的方法，所述方法包括使5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基-4'-(吗啉基甲基)-[1,1'-联苯基]-3-羧酸与3-(氨基甲基)-4,6-二甲基-二氢-吡啶-2(1H)-酮的盐反应。