[发明专利]用METAP2抑制剂治疗下丘脑性肥胖

说明书

相关申请案的交叉引用

本申请要求2012年5月8日提交的美国临时序列号61/644,051的优先权，其据此以引用的方式整体并入。

发明背景

下丘脑性肥胖在继损伤下丘脑的病变之后或同时发生。这种综合征特征在于迅速、持续不断的增重，可能伴有严重的食欲过盛。下丘脑性肥胖的增重与一般肥胖增重的不同之处在于即使有热量限制也会发生。例如，在下丘脑病变之后，患者发展出难以抑制的贪食性食欲过盛。进一步地，下丘脑性肥胖通常对饮食和运动不响应。

下丘脑性肥胖可伴随对下丘脑能量控制中心的任何损害或其缺损发生。具体而言，在一些脑瘤幸存者，尤其是在儿童时期诊断出的幸存者中，下丘脑性肥胖是不幸的并发症。据估计，所有颅咽管瘤幸存者中达75％在诊断和治疗后发展严重肥胖，手术切除肿瘤后体重迅速加速。

下丘脑性肥胖也可伴随遗传性综合征发生，例如在具有瘦蛋白或瘦蛋白受体、CART(可卡因和苯丙胺相关转录产物)、POMC(前阿黑皮素原(proopiomelanocorgin))、激素原转化酶(prophormone convertase)、MC4R(黑皮质素-4受体)、singleminded 1(在下丘脑中形成视上核和PVN核所必需的转录因子)和TrkB突变的患者中。染色体15q11-q33和BBS(Bradet-Biedl综合征)上父系印迹基因缺失引起的普拉德-威利综合征(Prader-Willi syndrome)也可引起下丘脑性肥胖。进一步地，许多精神药物，例如氯氮平和奥氮平导致下丘脑样肥胖。

下丘脑通过精确平衡食物摄入量、能量消耗和身体脂肪组织的量调节体重。能量调节牵涉的主要下丘脑区(其在损害时引起下丘脑性肥胖)包括腹内侧下丘脑、室旁核、弓状核和下丘脑外侧区。进一步地，来自体内脂肪组织物质(包括瘦蛋白)和来自胃肠道(包括GLP-1、PYY和/或胰腺胰岛素/糊精)的信号影响丘脑下部中枢。牵涉任何这些类型信号与下丘脑的相互作用或对下丘脑损害的病症均可导致病态、下丘脑性肥胖。由于丘脑下部中枢正常稳态功能的破坏发生增重，饱腹感和饥饿失去控制，不能够调节能量平衡，能量消耗减少，和/或高胰岛素血症并且时常进展为糖尿病。相反，“单纯性肥胖”似乎由患者在环境提示、心理/情绪状态和/或重量调节机制方面的可变性引起。

尽管对下丘脑性肥胖的机制有一定了解，对下丘脑性肥胖的治疗仍令人不满意并且在很大程度上缺乏，部分是因为没有确立的预防或治疗策略。此外，下丘脑性肥胖赋予显著的发病率和死亡率，例如对照顾这些患者的家族成员严重缺乏负面影响。

发明概述

本公开总体上涉及在肥胖或超重患者中治疗下丘脑性肥胖的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的MetAP-2抑制剂。本文还提供了在患有下丘脑损伤的患者中，优化减重的方法，包括向所述患者施用一定量的MetAP-2抑制剂。

例如，本文提供了一种恢复或开始颅咽管瘤手术切除或颅咽管瘤放射治疗的患者中大体上维持体重或减少增重量的方法，包括施用有效量的MetAP-2抑制剂。

本文还提供了一种在正在治疗精神分裂症或抑郁症的患者中治疗、预防或改善下丘脑性肥胖的方法，包括施用有效量的MetAP-2抑制剂。正在治疗精神分裂症或抑郁症的此类患者正在或曾施用阿米替林(amitriptyline)、多塞平(doxepin)、丙咪嗪(imipramine)、氯米帕明(clomipramine)、马普替林(maprotiine)、去甲替林(nortriptyline)、曲米帕明(trimipramine)、帕罗西汀(paroxetine)、米氮平(mirtazapine)、地昔帕明(deopramine)、异卡波肼(isocarboxazid)、锂(lithium)、丙戊酸盐(valproate)、卡马西平(carbamazapine)、氯氮平(clozapine)、奥氮平(olanzepine)、佐替平(zotepine)、喹硫平(quetiapine)、氯丙嗪(chlorpromazine)、硫利达嗪(thioridazine)、奋乃静(perphenazine)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、利培酮(risperidone)、氯噻吨(clopenthioxol)或舒必利(sulpiride)。