[发明专利]人源化TAU抗体

说明书

本发明提供在处理由神经纤维缠结引起或与其相关的疾病和病症时用于治疗和诊断用途的方法和组合物。具体来说，本发明涉及特异性识别并结合至磷酸化病理tau蛋白‑构象异构物的人源化抗体，和涉及所述抗体的方法和组合物，其等供在处理包括阿兹海默氏症(AD)在内的tau病变时用于治疗和诊断用途。

发明领域

本发明涉及在由神经纤维缠结引起或与其相关的疾病及病症的治疗中用于治疗和诊断用途的方法和组合物。具体来说，本发明涉及特异性识别并结合至磷酸化病理tau蛋白-构象异构物的人源化抗体以及涉及所述抗体的在tau病变(包括阿兹海默氏症(AD))的治疗中用于治疗和诊断用途的方法和组合物。

发明背景

神经纤维缠结和神经纤维串连(neuropil thread，NT)为阿兹海默氏症(AD)的主要神经病理学标志。其由在天冬酰胺酰基或天冬胺酰基残基上历经翻译后修饰(包括磷酸化、脱酰胺以及异构化)的微管相关tau蛋白组成。其起源于过度磷酸化tau蛋白和其构象异构物的聚集。AD与许多神经退化性tau病变，尤其与特定类型的额颞叶痴呆(FTD)共享此病理学。

Tau蛋白为易溶“天然非折叠”蛋白，其极易结合至微管(MT)以促进其组装和稳定性。MT对于神经元的细胞支架完整性并且因而对于神经元回路的适当形成和运行、因此对于学习和记忆十分重要。tau与MT的结合受动态磷酸化和脱磷酸化控制，如主要在体外和在非神经元细胞中所证实。由于可能磷酸化位点的数量较大(>80个)，故在体内每一个位点的确切贡献和负责激酶的身份仍在很大程度上不明确。

在AD脑中，tau病理学的发展晚于类淀粉蛋白病理学并且因此大概对类淀粉蛋白病理学作出应答，这构成类淀粉蛋白级联假说的本质。此是基于并且由在AD综合征和唐氏综合征(Down syndrome)患者中的研究指示，且通过在基因转殖小鼠中的研究利用组合的类淀粉蛋白病理学与tau病理学来印证(Lewis等,2001；Oddo等,2004；Ribe等,2005；Muyllaert等,2006；2008；Terwel等,2008)。

两种病理学在人AD患者中的确切时机以及类淀粉蛋白与tau病理学的联系机制仍在很大程度上未知，但已提出涉及发挥作用的神经元信号传导路径的活化或GSK3和cdk5作为主要“tau-激酶”(由Muyllaert等所综述，2006,2008)。

tau病变在AD中并非无害副作用而是主要病理执行者的假说是基于相互充分印证的可靠遗传、病理学以及实验观察：

·在由类淀粉蛋白蛋白前体(APP)或早老素突变引起的早发型家族性AD病例中，必然致病原因是类淀粉蛋白累积，但病理学总是包含附带tau病变，这与在晚发型偶发性AD病例中相同；

·最近，如果干临床1期和2期研究例示认知功能障碍和痴呆的严重性与tau病变相关，与类淀粉蛋白病理学无关，所述研究包括类淀粉蛋白的PIB-PET成像并鉴别许多“伪阳性”：具有高脑类淀粉蛋白负荷的认知正常个体；

·在家族性FTD中，tau病变是由tau突变体引发并直接引起神经退化而无类淀粉蛋白病理学；

·在实验小鼠模型中，由类淀粉蛋白病理学引起的认知缺陷在不存在tau蛋白时几乎完全缓解(Roberson等,2007)。

合并的论据支持在AD和相关神经退化性tau病变中tau蛋白是认知终止的主要参与者的假说。

突出的新兴AD治疗是通过被动免疫疗法利用特异性mAb来清除被推测具有神经毒性或突触毒性的类淀粉蛋白肽和其聚集体。