[发明专利]治疗赛多孢子菌属感染的方法

说明书

优先权要求

本申请要求于2012年5月30日提交的澳大利亚临时专利申请第2012902243号的优先权，其公开内容通过引用被包括在本文中。

发明领域

本发明涉及一种治疗动物、特别地人类中的赛多孢子菌属(Scedosporium spp.)感染的方法。方法包括使用某些取代的硝基苯乙烯化合物。

发明背景

赛多孢子菌(Scedosporium)属由两种医学上重要的物种组成：尖端赛多孢子菌(Scedosporium apiospermum)(以及其有性型或性状态波氏假阿利什菌(Pseudallescheria boydii))和多育赛多孢子菌(Scedosporium prolificans)(原名膨胀赛多孢子菌(S.inflatum))。尖端赛多孢子菌(S.apsiopermum)/波氏假阿利什菌(P.boydii)和多育赛多孢子菌是存在于土壤、污水、以及污染水中的普遍存在的丝状真菌。赛多孢子菌病代表由赛多孢子菌属试剂引起的广谱的临床疾病。这些真菌可以是先前损坏的肺支气管树(如在旧的肺结核病例、囊胞性纤维症、或任何病原学的支气管扩张肺中)的入侵者(colonizer)。由这些有机体引起的感染可以被局部化、延伸到周围组织中(深度延伸)、或散播(血源性地)到远隔器官。由这些真菌引起的疾病的范围是广泛的，这在从呼吸道的短暂入侵到异常气道的腐生损害、过敏性支气管肺反应、侵入性局部疾病、以及偶而散播性疾病的范围中。这些感染包括：皮肤以及软组织感染，伴随着延伸到肌腱、韧带、以及骨(足分支菌病)；脓毒性关节炎；骨髓炎；淋巴皮肤综合症；肺炎；心内膜炎；腹膜炎；脑膜脑炎；脑膜炎；脑脓肿；腮腺炎；甲状腺脓肿；耳真菌病；窦炎；角膜炎；脉络膜视网膜炎；以及眼内炎。疾病的散播形式最常见于免疫低下的患者；然而，甚至在具有免疫能力的个人中，已经报道过散播性疾病的病例。

赛多孢子菌属渐增地被认为是免疫低下的患者中有抗性的威胁生命的感染的原因。赛多孢子菌属还引起广谱的状况，包括足分支菌病、腐生损害以及气道的侵入、窦肺感染、肺外局部化感染、以及散播性感染。侵入性赛多孢子菌感染还与在接近溺死的事故之后的中枢神经感染有关。最常见的感染位点是肺、鼻窦、骨、关节、眼、以及脑。尖端赛多孢子菌和多育赛多孢子菌是此属中两种主要的医学上重要的物种。波氏假阿利什菌，即尖端赛多孢子菌(S.apiospermum)的有性型通过闭囊壳的存在被确认。分子分类学的最近的进展已经推进对赛多孢子菌(Scedosporium)属的理解并且已经证明比迄今为止确认的更广泛的范围的物种。对赛多孢子菌属的发病学的研究和对赛多孢子菌属的免疫应答的研究强调先天的宿主防御在保护以免受这些有机体中的重要性。由患者和动物中的尖端赛多孢子菌和波氏假阿利什菌引起的感染可以对抗真菌的三唑应答。相比之下，由多育赛多孢子菌引起的感染很少对单独的医学疗法应答。对于由多育赛多孢子菌引起的感染，手术和免疫抑制的逆转可能是唯一有效的治疗选择。

WO 02/102789公开对某个范围的微生物具有抗微生物活性的大量的取代的硝基苯乙烯化合物，其公开内容通过引用并入本文。现在，本发明人已经惊人地发现这些取代的硝基苯乙烯化合物中的某些对赛多孢子菌属具有优良的活性。

发明概述

本发明提供治疗动物中的赛多孢子菌属感染的方法，所述方法包括将有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐施用到被感染的动物的步骤。

其中

X和Y是相同的或不同的，并且各自是选自由O、N、以及S组成的组的杂原子；

是双键或单键，这取决于所述杂原子X和Y；

R₁到R₅是相同的或不同的并且选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代芳基、羟基、烷氧基、烯氧基、芳氧基、苄氧基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、卤代芳氧基、硝基、硝基烷基、硝基烯基、硝基炔基、硝基芳基、硝基杂环基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、苄基氨基、二苄基氨基、酰基、烯基酰基、炔基酰基、芳基酰基、酰胺基、二酰基氨基、酰氧基、烷基磺酰氧基、芳基次磺酰氧基(arylsulphenyloxy)、杂环基、杂环氧基、杂环氨基、卤代杂环基、烷基次磺酰基、芳基次磺酰基、烷氧羰基、芳氧羰基、巯基、烷基硫代、芳基硫代、酰基硫代或含磷化合物；并且