[发明专利]利培酮或帕潘立酮植入物制剂

说明书

技术领域

此发明涉及用于肌肉内注射的药物组合物，该药物组合物包含药物利培酮(risperidone)、其药学上可接受的盐和/或其代谢物(如帕潘立酮(paliperidone))，其中所述组合物在作用开始时就释放药物并且持续至少4周，并且其中该组合物具有使其适于每4周或更长时间进行给药的体内药动学特性曲线。具体而言，此发明涉及用于可注射原位形成包含利培酮和/或帕潘立酮的可生物降解植入物的组合物。

背景技术

利培酮和帕潘立酮是含有苯并异噁唑和哌啶官能团的非典型抗精神病药物，可作为强效多巴胺拮抗剂和选择性5-羟色胺受体拮抗剂使用。利培酮经美国食品药品管理局(FDA)批准，自1993年便开始用于精神分裂症的治疗。此药是目前唯一获准用于18岁以下未成年人精神分裂症治疗的药物，与锂联合使用，可用于10-18岁少年儿童双相型障碍(bipolar disorders)的治疗。虽然该药同时提供溶液与口崩片两种剂型，但使用利培酮治疗精神分裂症的传统方法仍是每日口服片剂。

实际上，利培酮或帕潘立酮疗法的目标病人群体常常要面临的间题之一是一些精神分裂病人常常中断治疗，而且当疗法中包括每日药物治疗时，导致治疗不规律或不连贯的情况，且容易让患者精神危机。此外，这种疗法会导致患者血药浓度出现较大波动(通过波峰浓度(Cmax)和波谷浓度(Cmin)之间的差测得)，因而经常影响患者的情绪。

因此，利培酮和帕潘立酮是用于结合到持续递送装置中的良好的备选药物，患者只需用药一次，就可以长时间发挥药效或接受治疗，看护者也不需要注意每天为患者服药，而且患者体内的血药浓度也可以更为稳定。其他适应症可以包括双相躁狂症和精神分裂症，并且其对自闭症以及亚斯伯格综合征(Asperger’s syndrome)和妥瑞氏症(Tourette’s disorder)的可能应用可以对患者有益。

利培酮开始使用的商品名为最近已成为通用药物。目前，利培酮长效注射剂Risperdal是市场上首款长效非典型抗精神病药物。这是一种肌肉内含有利培酮的PLGA微粒制剂，旨在通过双周给药保持利培酮的治疗水平。然而，由于多数微粒型药品固有的滞后期，在首次给药后的第一周内，病人需按量每日口服利培酮，作为补充。在单次肌肉内注射Risperdal并每日按量口服利培酮后约3周，体循环中的微球体才能释放出足够的利培酮，此时病人方可停止每日口服补充治疗。然而，口服补充用药期间可能出现未能按方案进行治疗的风险。而且，体内同时出现这两种剂量，可能会引起不良反应，如制剂作用不规律和药物毒性。

最近，帕潘立酮作为首个口服非典型抗精神病药物取得了销售审批，该药物可通过受控的药物渗透释放口服给药系统实现药物的缓释。缓释帕潘立酮ER(WO2006/17537)作为Invega销售并且其一种不饱和衍生物描述于WO2008/128436。帕潘立酮的其他缓释口服剂型正处于研发阶段。由于存在仲醇羟基，帕潘立酮还可用作前药。WO2009/15828详细说明了对酸不稳定的低分子量帕潘立酮前药，该药物将在胃部发生水解作用。

因此，在现有技术水平看来，开发具有超长作用时间的长效利培酮和/或帕潘立酮注射剂意义重大。这就迫切需要改善药物依从性因素，尤其是治疗精神分裂症时的药物依从性。为这些药物开发出每周或更长时间注射一次的长效制剂，将标志着我们在确保连续稳定有效用药方面取得长足的进展。US5965168申请介绍了配制在缓释微粒中的式I化合物。利培酮被视为一种优选的化合物，并利培酮用作其中所涉所有试验的基础。其中的图5显示的是肌肉内注射长效利培酮后活性部分(利培酮和帕潘立酮的总量)的血药浓度-时间曲线。