[发明专利]纯化[18F]-fluciclatide

说明书

发明领域

本发明涉及一种经由固相萃取(SPE)纯化[¹⁸F]-fluciclatide的方法。所述方法易于自动化，并且适合与自动化的合成器设备(尤其是基于盒(cassette)的合成器)结合使用。还提供了用于实施所述纯化方法的盒。

发明背景

[¹⁸F]-Fluciclatide为用于[¹⁸F]-AH111585的推荐的INN (美国规定名称)。[¹⁸F]-AH111585已在专利和出版物二者中描述为体内靶向整联蛋白受体的PET成像放射性示踪剂。

WO 03/006491公开了式(I)的化合物：

或其药学上可接受的盐

其中：

G表示甘氨酸

D表示天冬氨酸

R₁表示-(CH₂)_n-或-(CH₂)_n-C₆H₄-，其中

n表示正整数1-10，

h表示正整数1或2，

X₁表示氨基酸残基，其中所述氨基酸具有官能侧链，例如酸或胺，

X₂和X₄独立地表示能形成二硫键的氨基酸残基，

X₃表示精氨酸、N-甲基精氨酸或精氨酸模拟物，

X₅表示疏水性氨基酸或其衍生物，

X₆表示含有硫醇的氨基酸残基，

X₇不存在或表示生物改性剂部分，

Z₁表示抗瘤剂、螯合剂或受体部分，和

W₁不存在或表示间隔基部分。

WO 2006/030291公开了[¹⁸F]-fluciclatide的合成和含有[¹⁸F]-fluciclatide的放射性药物组合物。WO 2006/030291陈述该发明的放射性氟化的肽可快速和有效地制备，并且还具有体内靶向整联蛋白受体的期望的生物学活性。

Glaser等人[Bioconj.Chem.，19(4)，951-957 (2008)]公开了[¹⁸F]-fluciclatide的合成和放射性标记。Glaser等人陈述放射性化学纯度为96%，在10分钟培育后反应混合物的放射性-HPLC分析指示几乎定量的偶联效率，仅剩余痕量的[¹⁸F]-氟苯甲醛。Glaser等人使用HPLC纯化[¹⁸F]-fluciclatide，但是公认该方法不适用于放射性示踪剂自动化，以及昂贵并且操作劳动密集。

[¹⁸F]-fluciclatide已报道可用于使人患者的乳腺癌成像[Kenny等人，J.Nucl.Med.，49(6)，879-886 (2008)]，以及用于确定在抗癌治疗后肿瘤血管分布的变化[Morrison等人，J.Nucl.Med.，50(1)，116-122 (2009)]。

WO 2008/146316公开了[¹⁸F]-氟胸苷的SPE纯化程序。Pascali等人[Nucl.Med.Biol.，doi:10.1016/j.nucmedbio.2011.10.005 (2011)]随后公布该方法可用于使用自动化的合成器得到不含乙醇的[¹⁸F]-氟胸苷溶液。

Liu等人[Nucl.Med.Biol.，37，917-925 (2010)]公开了SPE纯化可用于[¹⁸F]-AV-45的自动化合成。Liu等人提到SPE纯化不消除非极性、非放射性杂质。

WO 2011/044422公开了一种纯化[¹⁸F]-fluciclatide的方法，该方法包括以下步骤：

(a) 使包含fluciclatide的经稀释的粗产物反应混合物通过第一反相SPE柱；