[发明专利]新型1‑磷酸鞘氨醇受体拮抗剂

说明书

相关申请的交叉参考

本申请要求2012年3月26日提交的美国临时申请61/615454的优先权。

发明领域

本发明涉及1-磷酸鞘氨醇(S1P)受体及治疗和预防与此受体相关的状况所用的化合物。更特别地，本发明涉及一种已知的1-磷酸鞘氨醇受体2(S1P₂)拮抗剂JTE013的衍生物的制备和生物测试。S1P₂拮抗剂有潜力用于癌症、动脉粥样硬化、糖尿病性视网膜病变及其他炎性疾病。在这些炎性疾病中可用S1P₂拮抗剂治疗的是表征为纤维化的那些，包括慢性肺部疾病、慢性肝肾疾病、慢性心脏病、和皮肤疾病如硬化症/硬皮病。所述S1P₂拮抗剂也可用于治疗多形性成胶质细胞瘤(脑癌)、小儿神经母细胞瘤及其他癌症。

发明背景

受体拮抗剂是用作经与受体结合不引发生物应答、但会阻断或抑制激动剂-介导的应答的细胞受体配体的化学化合物。在药理学上，拮抗剂对其同源(cognate)受体有亲和力但无效力，其结合会破坏相互作用并抑制激动剂或逆向(inverse)激动剂在受体位点的功能。拮抗剂通过结合受体上的活性位点或变构位点来介导其作用，或它们可在通常不涉及细胞受体活性生物学调控的独特位点发生相互作用。拮抗剂活性可以可逆或不可逆，这取决于所述拮抗剂-受体复合物的寿命,而这又取决于拮抗剂受体结合性质。药物拮抗剂绝大部分通过在受体上的结构限定的结合位点与内源性配体或底物竞争来实现其效力。血管生成直接与多种病理条件如肿瘤生长、炎症和糖尿病性视网膜病变有关。目前治疗眼中异常血管生成的途径包括激光疗法，该法破坏一些视网膜组织来保护一些视力，以及给药抗-VEGF抗体和/或抗-VEGF RNA适体(aptomer)。仍很需要改进的方法和药剂来预防并治疗与在眼组织中的异常血管生成和有害的病理性血管生成有关的状况。

1-磷酸鞘氨醇(S1P)是脂质调节物，其调控多种生物过程，如细胞增殖、迁移、存活及分化。通过鞘氨醇激酶1(Sphk1)和鞘氨醇激酶2(Sphk2)将鞘氨醇磷酸化而产生的S1P，由S1P-特异性磷酸酶和裂解酶降解。它是对调控独特的细胞内信号通路的五种(5)细胞表面的G-蛋白偶联S1P受体S1P_1R、S1P_2R、S1P_2R、S1P_4R和S1P_5R有高亲合力的配体。S1P₁、S1P₂和S1P₃受体表达广泛，而S1P₄和S1P₅的表达在免疫和神经系统的细胞中分别为显性的。S1P₁受体与G₁信号通路排他性偶联，而S1P₂和S1P₃受体既与G₁偶联也与Gq和G_12/13通路偶联。然而，S1P₂强力活化G12/13，而S1P₃优选活化Gq。

FTY720是强力免疫调控物，其具有包括磷酸化成为FTY720-P的作用机制,FTY720-P是T淋巴细胞中五种S1P受体中的四种的激动剂。之前显示，FTY720是强力的淋巴细胞定向移动的调控物，但FTY720对血管因素的作用之前是未知的。

已证明血管内皮细胞包含"活化"FTY720及其类似物的酶系统。培养的内皮细胞如人脐静脉内皮细胞(HUVEC)在为研究血管生成的体外模型系统中是可接受的。经与HUVEC条件培养基或细胞提取物温育，FTY720磷酸化并能活化内皮细胞来以百日咳-毒素敏感方式迁移，表明它活化了G₁-偶联的S1P受体。本文显示内皮细胞-源的鞘氨醇激酶-2(SK2)参与了FTY720活化成为FTY720-P。

S1P受体也调控重要的血管系统的生理功能，如血管形态发生和成熟，心脏功能，血管渗透和肿瘤血管生成。事实上，无S1P₁胚胎由于在妊娠E 12.5-14.5天的大出血而死亡，因为S1P₁受体是胚胎血管系统适当稳定化所必需的，通过促进在内皮和血管平滑肌细胞间形成强N-钙粘蛋白-基的连接。然而，缺乏S1P₂或S1P₃受体的小鼠可存活并且可生育。