[发明专利]N-[5-(3,5-二氟-苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的制备方法

权利要求书

1.式(I)化合物的制备方法，

包括以下步骤：

a)以化学计量的方式将式(II)的酰氯

加入至式(III)的吲唑-3-基胺，

当式(III)的吲唑-3-基胺完全反应时停止加入，

b)在温和的碱性条件下使得到的式(IV)化合物脱保护，

得到期望的式(I)化合物，其以无定形形式分离，

或者

c1)在晶种存在下用乙醇和水的混合物处理得到的无定形的式(I)化合物，得到期望的式(I)化合物的晶型1，

或者

c2)用乙醇和水的混合物处理得到的无定形的式(I)化合物，得到期望的式(I)化合物的晶型2，

和任选地

d)将在步骤b)、步骤c1)或步骤c2)中得到的化合物转化为药学上可接受的盐。

2.权利要求1的式(I)化合物的晶型1，其特征在于X射线粉末衍射图，所述X射线粉末衍射图包括在反射角2θ为约4.8、7.5、15.2、16.2、17.4、17.8、18.7、19.5、20.1、20.5、22.3、23.0、23.3、24.4和25.0°处的显著的峰。

3.权利要求2的晶型1，其特征在于X射线粉末衍射图，所述X射线粉末衍射图具有在反射角2θ为约4.1、4.8、7.3、7.5、8.1、8.9、9.2、9.8、11.1、13.0、13.5、13.8、14.6、15.2、16.2、17.4、17.8、18.2、18.7、19.5、20.1、20.5、21.1、21.8、22.3、23.0、23.3、23.9、24.4、24.7、25.0、25.5、26.2、27.2、27.3、29.1、29.5、30.1、30.6、31.5和36.6°处的特征峰。

4.权利要求2或3的晶型1，其特征在于DSC热分析图，所述DSC热分析图包括涉及188℃-196℃范围的熔化的吸热峰。

5.权利要求1中定义的式(I)化合物的晶型2，其特征在于X射线粉末衍射图，所述X射线粉末衍射图包括在反射角2θ为约10.5、11.1、14.3、15.3、17.8、18.4、19.0、19.9、21.3、21.8、22.3、22.5、23.6、26.4和30.0°处的显著的峰。

6.权利要求5的晶型2，其特征在于X射线粉末衍射图，所述X射线粉末衍射图具有在反射角2θ为约6.6、9.8、10.5、11.1、12.4、14.3、15.3、15.9、16.9、17.8、18.4、19.0、19.9、20.2、21.0、21.3、21.8、22.3、22.5、23.2、23.6、24.9、25.1、25.5、25.9、26.4、27.6、28.1、28.7、29.0、29.3、29.5、30.0、30.4、30.8、31.5、31.9、32.2、32.4、33.0、33.6、34.7、34.9、38.1和38.4°处的特征峰。

7.权利要求5或6的晶型2，其特征在于DSC热分析图，所述DSC热分析图包括涉及197℃-198.5℃范围的熔化的吸热峰。

8.药物组合物，包含治疗有效量的权利要求2的晶型1或权利要求5的晶型2或其药学上可接受的盐作为活性成分、和药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。

9.权利要求2的晶型1或权利要求5的晶型2或其药学上可接受的盐，用作药物。

10.权利要求2的晶型1或权利要求5的晶型2或其药学上可接受的盐，其是单独的或与其它治疗剂或放射治疗组合，用于治疗疾病状态，所述疾病状态可通过ALK抑制来治疗，例如癌症和细胞增殖疾病。

11.权利要求2的晶型1或权利要求5的晶型2或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述晶型或其药学上可接受的盐是单独的或与其它治疗剂或放射治疗组合，所述药物用于治疗疾病状态，所述疾病状态可通过ALK抑制来治疗，例如癌症和细胞增殖疾病。

12.用于治疗需要ALK抑制的哺乳动物、包括人的方法，包括给予所述哺乳动物治疗有效量的权利要求2的晶型1或权利要求5的晶型2或其药学上可接受的盐。