[发明专利]制备2-环戊基-6-甲氧基-异烟酸的新颖方法

说明书

技术领域

本发明涉及制备2-环戊基-6-甲氧基-异烟酸的新颖方法，该化合物是适用于合成WO2011007324所公开的作为免疫调控剂的式(PD)吡啶-4-基衍生物的中间物。此外，本发明还涉及用于该方法中的新颖中间物。

背景技术

WO2011007324公开了如式(PD)的吡啶-4-基衍生物，

(其中

A表示

(星号表示键接至式(PD)中的吡啶基的键)；

R^a表示3-戊基、3-甲基-丁-1-基、环戊基或环己基；

R^b表示甲氧基；

R^c表示2,3-二羟基丙氧基、-OCH₂-CH(OH)-CH₂-NHCO-CH₂OH、-OCH₂-CH(OH)-CH₂N(CH₃)-CO-CH₂OH、-NHSO₂CH₃或-NHSO₂CH₂CH₃；及

R^d表示乙基或氯基)。

其凭借其等S1P1/EDG1受体激动活性而具有免疫调控活性。因此，所述吡啶-4-基衍生物可用于防止和/或治疗与活化免疫系统相关的病症或疾病，包括移植器官(诸如肾、肝、心脏、肺、胰脏、角膜及皮肤)排斥；因干细胞移植而引起的移植物抗宿主病；自体免疫症候群，包括类风湿性关节炎、多发性硬化、炎症性肠病(诸如克隆氏病及溃疡性结肠炎)、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、甲状腺炎(诸如桥本氏(Hashimoto’s)甲状腺炎)、葡萄膜视网膜炎；特应性疾病，诸如鼻炎、结膜炎、皮肤炎；哮喘；I型糖尿病；感染后自体免疫病，包括风湿热及感染后肾小球肾炎；实体癌及肿瘤转移。还公开了于WO2011007324中的2-环戊基-6-甲氧基-异烟酸是适用于合成式(PD)吡啶-4-基衍生物的中间物，其中R^a是环戊基。

在WO2011007324所描述的方法中，根据以下反应流程1制备2-环戊基-6-甲氧基-异烟酸：

Rieke锌：环戊基溴化锌；

PdCl₂(dppf)dcm：1,1’-双(联苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物

然而，上述方法在以较大规模(即，工业规模)合成2-环戊基-6-甲氧基-异烟酸时仍有缺点，原因如下：

a)市售起始材料2,6-二氯-异烟酸(化合物A)昂贵。

b)化合物C形成化合物D的转化成本高。该反应需在保护气体氛围下使用昂贵钯催化剂及高反应性且昂贵的Rieke锌络合物进行。这些合成步骤在放大规模时的成本高且因此迫切需要替代的合成方法。

虽然Goldsworthy,J.Chem.Soc.1934,377-378公开了透过使用1-乙酰乙酸乙酯作为起始材料来制备1-环戊基乙酮(该化合物是本发明的新颖方法的关键构筑嵌段)，然而，该合成法仍不适合工业方法。报告的产率很低(参见下文“参考实例”)。

反应流程2

除Goldsworthy的早期工作外，文献还描述了制备1-环戊基乙酮的数个最新实例。这些实例包括：

1)在-78℃下将甲基锂添加至N-环戊烷羰基-N,O-二甲基羟胺，产率为77％。US2006/199853A1,2006及US2006/223884A1,2006。

2)在-78℃下将甲基锂添加至环戊基甲酸的二乙醚溶液，产率为81％。J.Am.Chem.Soc.,1983,105,4008-4017。

3)将甲基溴化镁添加至环戊烷甲腈。Bull.Soc.Chim.Fr.,1967,3722-3729。

4)通过三氧化铬氧化1-环戊基乙醇。US5001140A1,1991。WO2009/71707A1,2009。

5)在-78℃下将环戊基溴化镁添加至乙酸酐，产率为54％。WO2004/74270A2,2004。

6)自环戊酮分成5步骤合成1-环戊基乙酮。Zhang,Pang；Li,Lian-chu,Synth.Commun.,1986,16,957-966。