[发明专利]抗疟疾剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种新型的喹啉-4-甲酰胺化合物、其在医药方面的应用、含该化合物的组合物、该化合物的制备工艺、以及在该工艺中使用的中间体。特别地，本发明提供一种用于治疗疟疾的喹啉-4-甲酰胺。

背景技术

在不发达世界，超过3亿五千万人民面临被忽视的热带病的风险，比如：疟疾、非洲睡眠病、美洲锥虫病以及利什曼病。如今治疗这些被忽视的热带病的疗法效果越来越差，因为使这些情况加重的寄生虫对疾病预防和治疗所用的药物产生抗药性。

在世界各地，每年估计产生2亿至3亿例的疟疾感染。每年大约有一百万人死于疟疾，该病为世界的最大杀手之一。疟疾由于血红细胞感染了被称为原生动物的微小生物或寄生虫而引起。已知五种原生动物疟原虫可引起人类的感染：恶性疟原虫(Pf)、间日疟原虫(Pv)、卵形疟原虫、三日疟原虫以及诺氏疟原虫。原生动物：恶性疟原虫、间日疟原虫、卵形疟原虫或三日疟原虫注入血流由单一原因产生：雌性疟蚊叮咬。因此，需要对恶性疟原虫、间日疟原虫、卵形疟原虫、三日疟原虫以及诺氏疟原虫感染有效的药剂。

疟疾最具有生命威胁的形式是由于血细胞被恶性疟原虫寄生虫感染，能够引起肾衰竭或肝衰竭、昏迷和死亡。大约2％的感染了恶性疟疾的人将死亡，并且估计每45秒就有一名儿童因为恶性疟疾感染而死亡，因此需要有效的治疗。因此，需要这样一种药剂，其：对于恶性疟原虫感染有效；对于恶性疟原虫和间日疟原虫感染有效、对恶性疟原虫、间日疟原虫、三日疟原虫、卵形疟原虫、以及诺氏疟原虫感染有效。

疟原虫物种需要两个宿主——人和蚊子——来完成其生命循环。在人体中，该感染由被感染蚊子的唾液中的孢子体接种所引发。一旦在体内孢子体移往肝脏，感染肝细胞，在那里通过血红细胞外期细胞内阶段，分化进入裂殖子阶段，在该阶段感染血红细胞，开启在无性血内阶段的周期重复。生命循环由下列阶段完成：红血细胞中的若干裂殖子分化成为有性繁殖阶段的配子母细胞，裂殖子被蚊子摄取，在中肠中通过一系列阶段，发展产生孢子体，该孢子体转移至唾腺。

许多国家经历过由恶性疟原虫引起的疟疾的死灰复燃，因为传播的寄生虫对于氯喹的抗性在增强，而氯喹是针对预防和治疗应用最广泛也是最新型的药物，或者采用青蒿琥酯进行治疗。参见Wellems等，JID 2001；184(9月15)和Noedl等，N Engl J Med 2008；359:2619-2620(12月11)。鉴于寄生虫抗性的广泛传播，甚至在较新的基于青蒿素的治疗中也是如此，研发新型抗疟疾疗法尤为重要。

在与持续传播的疟疾感染和寄生虫对疟疾化合物的抗性的斗争中，非常需要一种疟疾化合物，能够避免感染，并且还能影响寄生虫生长周期，尤其影响配子母细胞的发展，由此影响后续的传播潜势。

协助有效治疗疟疾感染的另一方面是需要能够在恶劣条件下有效给药的疗法。如此，单次剂量、口服、直肠或注射治疗，尤其是缓释或控释治疗很重要。

因此，需要新型有效的抗疟疾剂。特别地，需要这样的新型抗疟疾剂：对于抗药性寄生虫有效；对于抗药性恶性疟原虫感染，例如抗氯喹的恶性疟原虫感染有效，对配子母细胞有效；具有传播阻断能力；对肝阶段有效；可用于单剂量治疗；以及/或者可用于预防治疗。

本发明提供一种新型的喹啉-4-甲酰胺化合物恶性疟原虫3D7抑制剂，作为抗疟疾剂。根据本发明的该新型的喹啉-4-甲酰胺化合物能够治疗恶性疟原虫、间日疟原虫、卵形疟原虫、三日疟原虫以及诺氏疟原虫。特别地，根据本发明的该新型的喹啉-4-甲酰胺化合物能够治疗恶性疟原虫感染；恶性疟原虫和间日疟原虫感染；恶性疟原虫、间日疟原虫、卵形疟原虫、三日疟原虫和诺氏疟原虫感染。

根据本发明的式(I)的化合物的优良性能包括：抗恶性疟原虫3D7的能力、在MRC-5或HepG2细胞中的低毒性；同时具有优良的抗恶性疟原虫(Pf)3D7的能力以及在MRC-5或HepG2细胞中的低毒性；优良的抗恶性疟原虫和间日疟原虫(Pv)临床分离株的能力；优良的传播阻断活性；配子母细胞抑制能力；抗休眠肝阶段形式的活性；良好的生物制药学性能比如物理稳定性、良好的溶解性、合适的新陈代谢稳定性、优良的ADME性能(吸收、分布、代谢、排泄)。

发明内容

根据本发明的第一方面，提供式(I)的化合物：