[发明专利]甾醇衍生物和及其用于治疗牵涉转化的星形胶质细胞的疾病或治疗恶性血液病的用途

说明书

本发明涉及新的甾醇衍生物，其制备方法，含有它们的药物组合物和及其用于治疗牵涉星形胶质细胞转化为癌细胞的疾病，和尤其是用于治疗多形性成胶质细胞瘤的用途，或用于治疗恶性血液病，尤其是牵涉转化的髓性细胞，或用于治疗淋巴瘤的用途。

细胞转化相当于从正常真核细胞向无限增生化的细胞和/或癌性的真核细胞的转换。此后，将同义地使用术语"转化的细胞"或"癌细胞"。

多形性成胶质细胞瘤(GBM)(也称为IV级星形胶质细胞瘤)是脑肿瘤，其特征在于将星形胶质细胞转化为癌细胞，尤其是通过I级、II级和III级胶质瘤。

尽管在肿瘤学领域中实质的科学和治疗的进展，GBM仍然是难以治愈的癌症。最多，当患者的中位数生命能够延长数月，至多十五个月，研究者和医生已经很满足了。

在治疗GBM中所面临的问题之一是由干细胞所引起的复发。实际上，甚至当现有的疗法成功根除大多数肿瘤之时，干细胞常常导致新的肿瘤的发展(1,2)。

目前的疗法总是由肿瘤的切除术组成(如果肿瘤位置允许这样的话)，随后适当的放射疗法和/或化学疗法。在化学疗法中，主要的治疗之一是双重疗法(bitherapy)，其由给予阿瓦斯丁(抑制VEGF与其受体的结合)和伊立替康(拓扑异构酶I的抑制剂)组成。PCV类型的三重疗法(它是丙卡巴肼(DNA烷基化试剂)，洛莫司汀(CCNU；无特异性的烷基化试剂)和长春新碱(抑制微管聚合)的组合)在目前还很有争议。替莫唑胺(鸟嘌呤烷基化试剂)与放射疗法组合，显示特别是对于具有过甲基化DNA(hypermethylated DNA)患者而言增加中位数生存。测试西仑吉肽(抑制某些整联蛋白受体)和他仑帕奈(阻断AMPA类型的谷氨酸盐通道)的临床试验(III期)正在进行中。

免疫治疗研究和临床试验具有两种类型：

-适应性免疫治疗，其中将在体外活化的细胞注射进入患者，比如淋巴因子-活化的杀伤细胞(LAK；II期临床试验)或细胞毒素的T淋巴细胞(CTL；I期临床试验)，其经颅内注射。目前，观察显示生存20个月，这是非常边缘的。

-活性的免疫治疗，由使用疫苗(I期)和树突细胞(II期)组成。这未显示出患者生存的显著改善。这些试验已被停止。

基因疗法，由用腺病毒，逆转录病毒或麻疹病毒作为具有抗-癌潜力的分子载体组成，显示改善生存仅6至11个月。提出使用神经元干细胞作为GBM中的药物转运蛋白的细胞疗法仍处于基础研究的论证阶段。

在最近的数十年已经有些忽略且再次被预期的方法由糖酵解和氧化磷酸化水平的作用组成。癌细胞增加其消耗葡萄糖，其原因在于它们倾向于向厌氧代谢修饰它们的代谢，即使氧供给不是限制因素。这种由Warburg(3)观察到的现象由于过表达HIF(缺氧诱导的因素)和Myc pro-癌基因。通过灭活丙酮酸脱氢酶，HIF增加丙酮酸向乳酸的转化(厌氧性地)，这是在需氧呼吸中的关键酶。Myc刺激生物合成谷氨酰胺，这牵涉厌氧呼吸(4)。

在上下文中，作用于能量代谢的临床试验正在进行中。可能提及到，如实例(4)：

-二甲双胍：线粒体呼吸系统的复合物I的抑制剂，其依次诱导AMPK，后者减慢细胞增殖；

-phoretine：用于减少葡萄糖输入的试剂；

-乙酸苯酯：用于减少谷氨酰胺水平的试剂；

-二氯乙酸盐：丙酮酸脱氢酶抑制剂。

除了二氯乙酸盐之外的全部这些分子正在测试(II期临床试验)且目前还不清楚观察结果。

目前发现靶向星形胶质细胞(GBM来源的细胞类型)能量代谢的特定方面的甾醇衍生物，能用于治疗多形性成胶质细胞瘤。

本发明的最初的方面由星形胶质细胞(神经胶质来源)的特别的能量代谢组成，其转化最终导致形成GBM。

实际上，星形胶质细胞同时使用ATP形式的能量供给，其经由氧化磷酸化(在线粒体中Krebs循环结合电子运输)和经由糖酵解进行：在后者中，丙酮酸不进入Krebs循环，但是通过类型5的酶乳酸脱氢酶(LDH)还原为乳酸。除了ATP供给之外，星形胶质细胞使用糖酵解，其经由乳酸的产生进行，以供给相邻的细胞，神经元，其中应用神经递质(谷氨酸)。

在下表中，图示地比较星形胶质细胞(正常或癌性)与其它细胞的能量代谢：

星形胶质细胞的能量代谢是特别的：实际上，线粒体呼吸和糖酵解一致地起作用。

这是正常星形胶质细胞的特定代谢的二重性，亦即一方面线粒体呼吸，和另一方面糖酵解，形成用于制备本发明的甾醇衍生物策略的基础。