[发明专利]生产环状十一氨基酸肽的方法

说明书

【技术领域】

本发明涉及可用于环孢菌素衍生物的开环以及随后用于制备环状多肽(更具体地说，是环状十一氨基酸肽例如阿拉泊韦(也称为DEB025、Debio025或Debio))的新方法、新处理步骤和新中间体。

【背景技术】

本发明涉及制备环状多肽例如环状十一氨基酸肽(例如阿拉泊韦)的方法。

如WO 2006/038088所述，阿拉泊韦是一种用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染或经HCV诱发的疾病的亲环素(Cyp)抑制剂。而且，WO 2009/042892描述了阿拉泊韦用于治疗多发性硬化症的方法；WO 2009/098577描述了阿拉泊韦用于治疗肌肉萎缩症的方法；WO 2008/084368描述了阿拉泊韦用于治疗Ullrich型先天性肌肉萎缩症的方法。

WO 00/01715描述了阿拉泊韦及其合成法。阿拉泊韦已被分配CAS注册号254435-95-5。

J.F.Guichoux在“De nouveaux analogues de Cycloposrine A comme agent anti-HIV-1”PhD thesis,Faculte des Sciences de L’Universite de Lausanne,2002中，于WO2006/038088中以及于WO2008/084368中描述了实验室规模的阿拉泊韦制备方法。

以下表示的环状十一氨基酸肽为式(Ia)的环状多肽，其中n＝2。

阿拉泊韦(式I)是一种式(Ib)的环状十一氨基酸肽，其中n＝2，aa1为D-MeAla，aa2为EtVal。

通式：

环-(AXX1-AXX2-AXX3-AXX4-AXX5-AXX6-AXX-7-AXX8-AXX9-AXX10-AXX11)应当包含来自专利申请WO2010/052559A1中在关键的Sar片段处进行分段的实施例。

AXX1＝MeBmt、Bmt、MeLeu、脱氧-MeBmt、甲基氨基辛酸

AXX2＝Abu、Ala、Thr、Val、Nva

AXX3＝Sar

AXX4＝MeLeu、Val

AXX5＝Val、Nva

AXX6＝MeLeu、Leu

AXX7＝Ala、Abu

AXX8＝D-Ala

AXX9＝MeLeu、Leu

AXX10＝MeLeu、Leu

AXX11＝MeVal、Val、D-MeVal，

以及在WO 2010/052559A1中包含的所有其他组合。

在最近几年，环孢菌素A(CyA)已被用作各种可用于治疗发炎性或病毒性疾病的合成环状十一氨基酸肽的原料。环状十一氨基酸肽可以由菌株选育获得，然而获得大多数非天然衍生物需要化学转换，而其依赖于例如式(Ia)或式(Ib)的环状多肽的开环以及随后的氨基酸取代。

传统上，例如式(Ia)的环状多肽以一种高度选择性的方法开环，氨基酸残基通过埃德曼降解反应移除，以获得作为重要中间体的开环的环状多肽(Wenger,R.M.In Peptides1996；Ramage,R.、Epton,R.编辑；The European Peptides Society,1996，第173页；Wenger,R.M.等人，Tetrahedron Letters2000,41,7193.)。许多科学家及公司已经利用该可靠的选择性策略，其中纯环孢菌素A及通过柱层析色谱的纯化已经用于获得环状十一氨基酸肽。

而且，产物(例如开环的环孢菌素A)的纯化涉及一些通过硅胶进行液体层析法纯化的步骤。除了中等的获得总产率，该纯化方案的主要缺点在于层析法步骤的极高成本。文献中所述的衍生自环孢菌素A或其结构类似物的这类产物的大规模纯化方法通常涉及层析纯化或至少一次吸附层析的前期纯化。该前期纯化之后可进行例如萃取、逆流萃取和/或超临界流体萃取。

然而，由于需要高品质的昂贵前驱物，没有任何一种技术在所需的品质要求、在可接受的总产率以及在工业规模制造可接受的成本下获得关键性的开环的中间体方面会完全令人满意。