[发明专利]使用PD-1轴结合拮抗剂和VEGF拮抗剂治疗癌症的方法

说明书

本发明描述了包含PD‑1轴结合拮抗剂、化疗和任选的VEGF拮抗剂的联合治疗及其使用方法，包括治疗期望增强的免疫原性的状况(诸如提高肿瘤免疫原性以治疗癌症)的方法。

对相关申请的交叉引用

本申请要求2012年5月31日提交的美国临时申请号61/653,861的权益，通过提及将其完整收入本文。

序列表

本申请含有序列表，已经以ASCII格式经EFS-Web提交且通过述及完整收入本文。2013年5月28日创建的所述ASCII拷贝命名为P4926R1WO.txt，并且大小为14,285个字节。

发明背景

对T细胞提供两种截然不同的信号是一种关于抗原呈递细胞(APC)对静息T淋巴细胞的淋巴细胞活化的广泛公认的模型。Lafferty等,Aust.J.Exp.Biol.Med.ScL 53:27-42(1975)。此模型进一步提供了自身与非自身的辨别和免疫耐受性。Bretscher等,Science169:1042-1049(1970)；Bretscher,P.A.,P.N.A.S.USA 96:185-190(1999)；Jenkins等,J.Exp.Med.165:302-319(1987)。在主要组织相容性复合体(MHC)的背景中呈递的外来抗原肽的识别后，第一信号，或抗原特异性信号经由T细胞受体(TCR)转导。第二或共刺激信号通过抗原呈递细胞(APC)上表达的共刺激分子投递至T细胞，并且诱导T细胞以促进克隆扩充，细胞因子分泌和效应器功能。Lenschow等,Ann.Rev.Immunol.14:233(1996)。在缺乏共刺激的情况中，T细胞能对抗原刺激变得不应，不发起有效的免疫应答，并且进一步可以导致对外来抗原的耐受性或耗竭。

在两信号模型中，T细胞接受正和负第二共刺激信号两者。此类正和负信号的调节对于在维持免疫耐受性和防止自身免疫的同时使宿主的保护性免疫应答最大化是至关重要的。负第二信号对于诱导T细胞耐受性似乎是必需的，而正信号促进T细胞活化。虽然简单的两信号模型仍然为未免疫淋巴细胞提供有效解释，但是宿主的免疫应答是一个动态过程，并且也可以对抗原暴露的T细胞提供共刺激信号。共刺激的机制是治疗学方面感兴趣的，因为已经显示了共刺激信号的操作提供增强或终止基于细胞的免疫应答的手段。最近，已经发现了T细胞功能障碍或无反应性与抑制性受体(编程性死亡1多肽(PD-1))的诱导且持续的表达并行发生。因此，PD-1和经由与PD-1的相互作用发信号的其它分子，诸如编程性死亡配体1(PD-Ll)和编程性死亡配体2(PD-L2)的治疗性靶向是强烈感兴趣的领域。

PD-L1在许多癌症中过表达，并且经常与不良预后关联(Okazaki T等,Intern.Immun.2007,19(7):813；Thompson RH等,Cancer Res 2006,66(7):3381)。令人感兴趣地，与正常组织中的T淋巴细胞和外周血T淋巴细胞形成对比，大多数肿瘤浸润性T淋巴细胞主要表达PD-1，这指示肿瘤反应性T细胞上PD-1的上调可以促成受损的抗肿瘤免疫应答(Blood 2009114(8):1537)。这可以是由于利用由与PD-1表达T细胞相互作用的PD-L1表达肿瘤细胞介导的PD-L1信号传导以导致T细胞活化的减弱及逃避免疫监视(Sharpe等,NatRev 2002)(Keir ME等,2008Annu.Rev.Immunol.26:677)。因此，对PD-L1/PD-1相互作用的抑制可以增强CD8⁺T细胞介导的肿瘤杀伤。

已经提出经由其直接配体(例如PD-Ll，PD-L2)抑制PD-1轴信号传导为增强T细胞免疫以治疗癌症(例如肿瘤免疫)的手段。此外，已经通过抑制PD-L1与结合配偶B7-1的结合观察到对T细胞免疫的类似增强。最佳的治疗性处理可组合PD-1受体/配体相互作用的阻断与其它抗癌剂。仍然需要用于治疗各种癌症，稳定化各种癌症，预防各种癌症，和/或延迟各种癌症形成的此类最佳疗法。

在此通过提及将本文中公开的所有参考文献，出版物，和专利申请完整收录。

发明概述