[发明专利]延迟释放的药物制剂

说明书

本发明涉及延迟释放的制剂，其具有含药物的核心和延迟释放包衣。具体而言，本发明涉及用于递送药物至结肠的延迟释放的制剂。

将药物靶向至肠众所周知，且已经已知超过100年。通常，药物的靶点是小肠，尽管结肠可以用作实现局部治疗或全身治疗的方法。对药物包衣的需求根据靶点位置而不同。为到达结肠，药物需要通过小肠，且因此需要预期在结肠中释放药物、不在小肠中释放药物的延迟释放包衣。

用于在小肠中释放的包衣产品通常使用以pH依赖方式溶解或崩解的聚合物包衣。在胃的低pH环境中，聚合物包衣是不溶解的。然而，在到达小肠后，pH升至5及以上，且聚合物包衣溶解或崩解。一般使用的包衣包含可离子化的羧酸基团。在较高的pH水平，所述羧酸基团离子化，使得聚合物包衣崩解或溶解。常用的该类型聚合物包括L和S。

已知多种通过确保药物的较早释放而改善在小肠中的释放的方法。US2008/0200482是多个公开了部分中和羧酸基团以降低崩解发生处的pH的参考文献之一。WO2008/135090公开了片剂，其带有部分中和物质的内层包衣，及较少中和或没有中和的外层包衣。这据说是当从胃转移出时在较早的时间点引起崩解。

药物在结肠中的释放通常需要备选的方法。结肠易感多种疾病，包括炎症性肠病、肠易激综合征、便秘、腹泻、感染和癌症。在这些情况下，靶向结肠的药物可最大化治疗的疗效。也可将结肠作为药物进入体循环的入口。已经为结肠药物递送开发了多种制剂，包括前药及配方剂型，后者更加常见，因为该理念已被证明可应用于其他药物。

在开发结肠药物递送剂型中，通过将天然多糖(是常驻结肠细菌多种酶的底物)用作载体材料，也利用结肠内细菌的种群密度更高这一点。这些材料可完整地通过上胃肠道区，但在进入结肠后被消化。至今已研究的材料包括：直链淀粉、果胶、脱乙酰壳多糖和半乳甘露聚糖。

直链淀粉耐受上胃肠道酶的消化。但其在结肠内被400种常驻在结肠中的细菌中超过半数的细菌产生的α-淀粉酶发酵。

将该细菌酶方法的多糖用于结肠药物递送的一个主要的吸引力是，所用材料是食品级的，所以可安全地用于人类。常把它们用作包衣或作为基质载体掺入核心材料，而当它们进入结肠后被结肠细菌酶消化导致释放所载药物。该制剂的一个实例使用直链淀粉包衣，公开于EP0343993A(BTG International Limited)。

但这些天然材料的主要的局限是它们在含水介质中过度膨胀，从而导致所载药物在上胃肠道区浸出。为避免这个问题，已经使用了天然存在的物质与多种防渗材料的混合物。

EP0502032A(British Technology Group Ltd)教导了用于含活性化合物的片剂的含成膜纤维素或丙烯酸酯聚合物材料和无定形直链淀粉的外层包衣的应用。所用的聚合物材料是不依赖pH释放的聚合物材料。

Journal of Controlled Release中的一篇文章(Milojevic等；38；(1996)；75-84)报道了关于将一系列不溶性聚合物掺入直链淀粉包衣以控制直链淀粉膨胀的研究结果。评价了一系列纤维素和基于丙烯酸酯的共聚物，发现市购可得的乙基纤维素最有效控制膨胀。使用了依赖于pH的可溶性包衣——L100，但仅用于多层系统，所述多层系统包含用直链淀粉内层包衣包被后再用L100外层包衣包被的生物活性物质。

WO99/21536A(BTG International Limited)公开了另一种基于直链淀粉的包衣组合物。该包衣组合物包含直链淀粉和由非水溶性的纤维素或丙烯酸酯聚合物材料制成的非水溶性不依赖于pH的成膜聚合物的混合物。

WO99/25325A(BTG International Limited)也公开了包含直链淀粉和乙基纤维素(优选)或不溶性的丙烯酸酯聚合物(备选)的缓释包衣。该包衣组合物还包含增塑剂及具体应用于制备包含在60℃以上不稳定的活性物质的剂型的方法，因为该组合物在低于该温度下制成。

WO03/068196A(Alizyme Therapeutics Ltd)公开了有生物活性的泼尼松龙间苯磺酸钠的特异性缓释包衣，其包含玻璃状直链淀粉、乙基纤维素和癸二酸二丁酯。

GB2367002(British Sugar PLC)公开了在缓释包衣中使用多糖而不是无定形直链淀粉。实例包括瓜儿胶、刺梧桐树胶、黄芪胶和黄原胶。将这些多糖微粒分散于由例如纤维素衍生物、丙烯酸聚合物或木素制成的非水溶性成膜聚合物基质中。