[发明专利]用于治疗急性疼痛的阿芬太尼组合物

说明书

技术领域

本发明涉及新的含有阿芬太尼的药物组合物，其有用于治疗疼痛，特别是急性疼痛、与外科手术、诊断和/或护理相关的程序有关的短期疼痛，并且其可以经黏膜特别是舌下施用。

背景技术

在医学领域阿片类药物被广泛用作镇痛药。事实上，目前公认在减轻中度至重度疼痛中，没有更有效的治疗剂存在。

阿片激动剂镇痛药被用于治疗中度至重度的慢性癌症疼痛(其通常与非甾体抗炎药(NSAID)联合)以及中度至重度的急性疼痛(例如，在外科手术的恢复期间和爆发性疼痛)。另外，其在慢性、非恶性疼痛的管理中的应用正在增加。

此外，介入性的外科手术和/或诊断程序经常引起短暂但是剧烈的疼痛，其如果可能的话最好加以控制。特别是对于老年患者，经常进行痛苦的、介入性诊断程序例如软组织活检。在医院设置中经常进行痛苦的治疗程序例如骨科操作、骨折复位、小手术和介入性动脉内干预。此外，日常护理程序例如伤口包扎、床边检查、翻身、运送、移动和各种成像程序是另外的经常被报道的短暂的、中度至重度疼痛的例子。

不言而喻，这些疼痛本身就是个问题。如果特别剧烈，即使是非常短暂的，这种疼痛也能够引起患者的令人不悦的应力/创伤。另外，这种疼痛的恐惧/预感本身就可以引起一些需要外科手术和/或诊断程序的患者的应力/焦虑，并且在某些情况下其甚至可以导致不配合(即，不同意被给予所述程序)。在那些对疼痛具有低耐受性的患者例如儿童中特别存在问题。

并且，对于许多以上提及的程序，介入的质量可能取决于有效的疼痛管理。

因此，目前存在对于用于预防中度至重度、以及短暂的疼痛的有用的和可靠的短效产品的未满足的临床需求，所述疼痛与痛苦的外科手术、诊断和/或护理相关的程序有关。

目前，在所述程序之前可以将短效镇痛药和/或局部麻醉剂给予患者，但是这种处理通常是高度不便的。除了所述麻醉剂典型地通过注射给予(其可能具有如上所确定的相似的问题)，残余的局部或全身药物可能需要数小时来逐渐消除。另外，目前的非肠道外的治疗替代品承受着远远达不到实际需求的漫长的起效时间和作用持续时间，这导致不必要的副作用。

国际专利申请WO00/16751、WO2004/067004、WO2006/103418和WO2008/068471均公开了用于治疗现有疼痛的通过舌下施用的药物递送系统，其应用了相互作用的混合物(interactive mixture)原理，其中以微粒形式的活性成分在生物粘附和/或粘膜粘附促进剂的存在下被粘附于更大的载体粒子表面。

现有技术文献，包括国际专利申请WO03/005944、WO02/067903、WO2007/141328、WO2010/132605、WO01/30288和美国专利申请US2009/0263476A1采用pH调节剂来促进活性成分的溶解和/或吸收。

另一方面，欧洲专利申请EP2114383，美国专利申请US2008/0268023、US2009/0048237和US2011/0091544，以及国际专利申请WO2007/081949和WO2008/085765涉及包含(特别叙述的)阿片类药物例如舒芬太尼的无序混合物、生物粘附剂和硬脂酸的制剂，其在使用中形成水凝胶(舌下递送)。国际专利申请WO2010/059504涉及包装成最小降解的包含氧清除剂的舒芬太尼制剂。在该文献中叙述了在固体舒芬太尼制剂中使用抗氧剂，例如丁羟甲苯(BHT)不会停止API的降解。

其中药物被嵌入基质中的可溶性锭剂公开于美国专利申请US2002/0160043和国际专利申请WO91/03237中。国际专利申请WO2008/106689和美国专利申请US2009/0011030公开了用于吸入的粉末，但也交叉引用了芬太尼棒棒糖

在国际专利申请WO2006/097361和美国专利申请2010/0233257中公开了层片。在WO2006/097361中，由甘露醇和微晶纤维素(以及任选的其它赋形剂)制得单一压实片芯。然后，在溶液或混悬液中用活性成分(例如阿片类物质)包衣该片芯。在该阶段可以加入pH调节成分。在US2010/0233257中还公开了喷雾包衣的制剂。在这两个文献中均没有提及或提示可压缩的相互作用的混合物。