[发明专利]高剂量拉喹莫德(LAQUINIMOD)用于治疗多发性硬化症的用途

说明书

在通篇本申请中，通过第一作者和公开年份提及各个公开。这些公开的完整引用呈现在紧接权利要求书前的参考文献部分中。参考文献部分中以其全文引用的公开的披露内容特此以引用的方式并入本申请中，以便较充分地描述截至本文中所述的发明的现有技术水平。

技术领域

背景技术

多发性硬化症(MS)是一种影响全世界超过1百万人的神经疾病。它是年轻人和中年人神经失能的最常见病因，并且对个体和其家人、朋友和负责健康照护的人具有重大的身体、心理、社会和财务影响。(EMEA指南,2006)

一般认为，MS由可能受感染触发并且与遗传素质叠加的某种自身免疫过程所介导。它是破坏中枢神经系统(CNS)髓鞘的慢性发炎病状。MS的发病机制的特征在于来自针对髓鞘抗原的循环的自身反应性T细胞浸润到CNS中。(比亚特马尔(Bjartmar),2002)除了MS中的发炎阶段之外，在疾病过程的早期发生轴突损失，并且所述轴突损失随时间推移可以是大范围的，导致随后发展成进行性、永久性神经损伤，并且经常是重度失能。(诺伊豪斯(Neuhaus),2003)与疾病相关的症状包括疲劳、痉挛、共济失调、虚弱、膀胱和肠道紊乱、性功能障碍、疼痛、颤抖、阵发性表现、视觉损伤、心理问题和认知功能障碍。(EMEA指南,2006)

多发性硬化症治疗剂(Multiple Sclerosis Therapeutics)(邓蒂兹(Duntiz),1999)中描述了各种MS疾病阶段和/或类型。其中，复发缓解型多发性硬化症(RRMS)是初始诊断时的最常见形式。多数RRMS个体的初始复发缓解型过程持续5-15年，它随后进展成继发进展型MS(SPMS)疾病过程。复发由炎症和髓鞘脱失引起，然而神经传导的恢复与缓解伴随着炎症的消退、钠通道在髓鞘脱失的轴突上的再分布和髓鞘再生。(诺伊豪斯,2003；诺斯沃西(Noseworthy),2000)

在2001年4月，国际专家小组联合美国国家MS协会(National MS Society of America)推荐了多发性硬化症的诊断准则。这些准则后来被称为麦克唐纳准则(McDonald Criteria)。麦克唐纳准则利用MRI技术，并且旨在代替波泽准则(Poser Criteria)和更早的舒马赫准则(Schumacher Criteria)。(麦克唐纳,2001)麦克唐纳准则在2005年3月由国际专家小组修订(波尔曼(Polman),2005)，并且在2010年(波尔曼,2011)再次修订。

建议在MS的复发性阶段用疾病改善疗法进行干预以减少和/或预防累积神经退化。(霍菲尔德(Hohlfeld),2000；德·斯特凡诺(De Stefano),1999)目前存在六种由各个国家的监管机构批准的用于MS的疾病改善治疗：芬戈莫德(Fingolimod)()、干扰素β-1a(和)、干扰素β-1b(和)、乙酸格拉替雷(glatiramer acetate)()、米托蒽醌(mitoxantrone)()和那他珠单抗(natalizumab)()。干扰素和乙酸格拉替雷通过频繁的注射传递，在每天一次乙酸格拉替雷到每周一次(但是肌肉内)之间变化。那他珠单抗和米托蒽醌通过静脉内输注以每月一次的时间间隔给予。它们中的大部分被认为充当免疫调节剂。米托蒽醌和那他珠单抗被认为充当免疫抑制剂。然而，仅部分地阐明了每一种的作用机制。在常规疗法失败之后，在一些个体中使用免疫抑制剂或细胞毒性剂。然而，由这些药剂诱导的免疫反应的变化与MS的临床功效之间的关系远未解决。(EMEA指南,2006)

其它治疗方法包括症状治疗，它是指适于改善由所述疾病造成的症状的所有疗法(EMEA指南,2006)和用皮质类固醇治疗急性复发。虽然类固醇并不影响MS随时间推移的过程，但是它们可以在一些个体中减少发作的持续时间和严重程度。

拉喹莫德

拉喹莫德钠是一种具有高口服生物可用性的新颖合成化合物，它被建议作为用于治疗MS的口服配制品。(波尔曼,2005；桑德伯格·沃尔海姆(Sandberg-Wollheim),2005)