[发明专利]酪氨酸激酶抑制剂组合及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及包含分别在增生性疾病治疗中具有联合活性的(ⅰ)MET抑制剂和(ⅱ)FGFR抑制剂或者其各自的药学上可接受盐或其前药的药物组合、相应的药物制剂、用途、方法、工艺、商业包装物、及相关的本发明实施方式。

背景技术

原癌基因cMET(MET)编码蛋白质肝细胞生长因子受体(HGFR)，该受体具有酪氨酸激酶活性并且对于胚胎发育和伤口愈合是必不可少的。当肝细胞生长因子(HGF)刺激时，MET引起若干生物反应，从而导致侵袭性生长。在各种类型的恶性肿瘤(包括肾癌、肝癌、胃癌、乳腺癌和脑癌)中，异常的MET激活引发肿瘤生长、新血管形成(血管生成)和转移。一些MET激酶抑制剂是HGF诱发的MET(＝HGFR)激活的已知且可替代的抑制剂。关于c-MET(或者c-MET信号转导通路)在正常组织和人恶性肿瘤(例如癌症)中的生物学功能已有大量的文献记载(Christensen，J.G.等人，Cancer Lett.2005，225(1)：1-26；Corso，S.等人，Trends in Mol.Med.2005，11(6)：284-292)。

迄今为止，已在脊椎动物中鉴定了若干个具有酪氨酸激酶活性的不同的细胞膜成纤维细胞生长因子受体(FGFR)，所有这些受体均属于酪氨酸激酶超家族：FGFR1(＝CD331，也称为成纤维细胞生长因子受体1)；FGFR2(＝CD332，也称为成纤维细胞生长因子受体2)；FGFR3(＝CD333，也称为成纤维细胞生长因子受体3)；FGFR4(＝CD334，也称为成纤维细胞生长因子受体4)；和FGFR6。

流行病学研究已报道了在人类癌症中FGF/FGFR的基因变异和/或异常表达：导致FGFR1激酶组成性激活的FGFR1向其它基因的易位和融合是8p11骨髓增生性疾病的原因(MacDonald D&Cross NC，Pathobiology74：81-8(2007))。已有人报道了乳腺肿瘤中FGFR1、FGFR2和FGFR4的基因扩增和蛋白质过表达(Adnane J等人，Oncogene 6：659-63(1991)；Jaakkola S等人，Int.J.Cancer 54：378-82(1993)；Penault-Llorca F等人，Int.J.Cancer 61：170-6(1995)；Reis-Filho JS等人，Clin.Cancer Res.12：6652-62(2006))。已知在胃癌(Jang JH等人，Cancer Res.61：3541-3(2001))和子宫内膜癌(Pollock PM等人，Oncogene(May 21,2007))中存在FGFR2的体细胞激活突变。复发的4p16染色体易位入在14q32处的免疫球蛋白重链转换区导致多发性骨髓瘤中FGFR3的失调节的过表达(Chesi M等人，Nature Genetics 16：260-264(1997)；Chesi M等人，Blood 97：729-736(2001))，并且已在膀胱癌和多发性骨髓瘤中鉴定出导致受体的配体非依赖性组成性激活的FGFR3特定结构域中的体细胞突变(Cappellen D等人，Nature Genetics 23：18-20(1999)；Billerey C等人，Am.J.Pathol.158(6)：1955-9(2001)；van Rhijn BWG等人，Eur.J.Hum.Genet.10：819-824(2002)；Ronchetti C等人，Oncogene 20：3553-3562(2001))。

发明内容

利用最初依赖于MET或FGFR的癌细胞，出人意料地观察到通过替代的受体酪氨酸激酶(RTK)的配体介导的激活的依赖性的旁路。当用相应的选择性抑制剂处理MET或FGFR依赖性细胞系(亦即，用MET抑制剂处理MET依赖性细胞系并且用FGFR抑制剂处理FGFR依赖性细胞系)并同时添加取自用编码各种分泌蛋白质的cDNA转染细胞的上清液时，发现了旁路机制。这可以证明MET和FGFR RTK可以补偿由于抑制所造成的其它的功能损失，如果这些RTK中仅的一个PTK被适当药物抑制则导致对增殖细胞的“挽救”。这允许演绎出一般性概念并且表明FGFR与MET抑制剂的组合将能够实现对疾病(其中MET的活性补偿了FGFR的抑制并且/或者FGFR的活性补偿了MET抑制)的有效治疗。

因此，发现了这些RTK的联合抑制可以导致协同的抗癌活性，特别是当MET和FGFR RTK两者均具有活性，然后根据本发明可以同时地或者共同地顺序地被抑制时。