[发明专利]来自人PD1的BC环的免疫调节环状化合物

说明书

本申请要求于2012年3月29日提交的印度临时申请号1213/CHE/2012的权益；在此以引用方式并入本文。

技术领域

本发明涉及新的环状化合物，其可用于通过包括抑制由于PD-1、PD-L1或PD-L2诱发的免疫抑制信号的免疫增强作用来治疗病症，以及使用它们的疗法。

本发明还涉及包含它们的药物组合物。

背景技术

免疫系统拥有通过各种调节机制在免疫应答期间或之后控制淋巴细胞活化和失活之间的体内稳态的能力。在这些机制中，有在需要时专门调节免疫应答机制。经由PD-1途径的机制涉及免疫应答的几乎每个方面，包括自身免疫、肿瘤免疫，感染免疫、移植免疫、过敏和免疫特免(immunological privilege)。PD-1(或程序性细胞死亡1或PDCD1)是大约55kD型I膜糖蛋白，并且是CD28超家族的受体，其中CD28超家族通过与特定配体的相互作用对T细胞抗原受体的信号传导进行负调节，并且被建议对自身耐受的维持起到一定作用。

PD-1蛋白的结构由胞外IgV域(结构域，domain)后面跟随跨膜区和胞内尾端(尾部，tail)组成。胞内尾端包含两个位于免疫受体酪氨酸抑制基序和免疫受体酪氨酸转化基序中的磷酸化位点，这表明PD-1负调节T细胞TCR信号。而且，PD-1是在活化的T细胞、B细胞和巨噬细胞的表面上表达的，(Y.Agata等人，Int Immunol,May 1996,8,765)表明相比于CTLA-4[(细胞毒性T-淋巴细胞抗原4)，也称为CD152(分化群152)，一种同样在免疫系统中起到重要的调节作用的蛋白质]，PD-1更广泛地负调节免疫应答。

事实上，T细胞和B细胞亚群中的功能性“耗竭(衰竭，枯竭，exhaustion)”(免疫功能紊乱)是慢性病毒感染诸如乙肝、丙肝和艾滋病病毒的公知特征。T细胞耗竭最初是相对于慢性感染淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒克隆13的小鼠体内的CD8T细胞描述的。在淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒小鼠模型中，通过T细胞抗原受体重复的抗原刺激推动T细胞抑制性受体在病毒特异性的CD8T细胞上的持续表达，其中T细胞抑制性受体包括程序性细胞死亡-1(PD-1)和淋巴细胞活化基因-3(LAG-3)(Joseph Illingworth等人，Journal of Immunology(2013),190(3),1038-1047)。

PD-1(一种由T细胞表达的抑制性受体)的阻断可以克服免疫耐受性。PD-1是由激活的T细胞表达的关键免疫检查点受体，并且其介导免疫抑制。PD-1主要在外周组织中发挥功能，其中T细胞可以遇到免疫抑制性PD-1配体；PD-L1(B7-H1)和PD-L2(B7-DC)，它们可由肿瘤细胞、基质细胞或两者来表达。抑制PD-1和PD-L1之间的相互作用可增强体外的T细胞应答和介导临床前抗肿瘤活性(Suzanne L.Topalian等人，N Engl J Med.2012,366(26):2443-2454)。

PD-1在对癌症、过敏症和慢性病毒感染的免疫应答的调节中起到至关重要的作用(Julie R.Brahmer等人，N Engl J Med.2012,366(26):2455-2465)。

肿瘤细胞和病毒(包括HCV和HIV)感染的细胞为人们所熟知的是利用PD-1信号传导通路(来创建免疫抑制)逃避宿主T细胞的免疫监视。据报道，PD-1基因是一种导致自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮的基因(Prokunina等人，Nature Genetics,2002,Vol.32,No.4,666-669)。

若干种潜在的PD-1免疫调节剂已被描述。例如，国际申请WO01/14557、WO2004/004771、WO2004/056875、WO02/079499、WO03/042402和WO 2002/086083报道PD-1或PD-1抑制性抗体或融合蛋白。

美国国家专利申请US2011318373报道了肽以及它们从PD1胞外结构域衍生的衍生物能够抑制程序性细胞死亡1(PD1)信号传导通路。

鉴于目前正在进行的研究和如上讨论的公开，因此期望探索免疫调节化合物如肽或修饰肽的进一步的治疗有效性。

因此，本发明提供了新的治疗有效的免疫调节化合物如环肽及其衍生物。

附图说明

图1示出了化合物2号在B16F10皮下黑色素瘤模型中对肺转移的体内效力。

氨基酸序列信息