[发明专利]具有抗肿瘤活性的6-氧代-1,6-二氢-哒嗪衍生物与其他抗肿瘤化合物的组合

说明书

 

发明领域

本发明涉及用于癌症病症的药物组合物，其包括与具有抗癌活性的选自厄洛替尼(erlotinib)、西妥昔单抗(cetuximab)、阿普西柏(aflibercept)、贝伐珠单抗(bevacizumab)的化合物组合的、具有抗癌活性的化合物，即3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。

 

发明背景

本发明的目的是寻找具有重要特性的新药物组合物，特别是可用于制备药物的药物组合物。

 

此外，本发明的目标是用于预防和治疗恶性肿瘤(包括但不限于实体瘤癌症、淋巴系统或血液系统的癌症)的新组合物。

 

业已发现，按照本发明的药物组合物及其药学上可接受的盐和/或溶剂化物具有非常有价值的药理学特性，同时耐受性良好。

 

靶向疗法选择性地抑制肿瘤中的特定靶标。通过将这些靶向疗法与标准护理(SoC)结合，SoC活性可以得到提高。已经发现，通过将3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物与厄洛替尼、西妥昔单抗、阿普西柏或B20-4.1(贝伐珠单抗(avastin^?)的鼠版本)组合，厄洛替尼、西妥昔单抗、阿普西柏或B20-4.1在异种移植中的活性得到提高。

与单一疗法相比，NSCLC(非小细胞肺癌)异种移植模型中的疗效增强。观察到联合药物组的疗效增强而不增加毒性。

 

现有技术

3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈已描述于WO 2009/006959 A1中。

3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐水合物已描述于WO 2009/007074 A1中。

西妥昔单抗(Erbitux)是已知的嵌合(小鼠/人)单克隆抗体，一种表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂，经静脉输注给药用于治疗转移性结肠直肠癌和头颈癌。

盐酸厄洛替尼(商品名Tarceva)是用于治疗非小细胞肺癌、胰腺癌和几种其他类型癌症的药物。它是可逆的酪氨酸激酶抑制剂，其作用于表皮生长因子受体(EGFR)。

阿普西柏是美国批准用于治疗湿性黄斑变性的融合蛋白。它正在研发用于治疗癌症。它是血管内皮生长因子的抑制剂。其用于结合VEGF-A、VEGF-B和胎盘生长因子(PIGF)。

B20-4.1是贝伐珠单抗的鼠特定版本。贝伐珠单抗(商品名Avastin，Genentech/Roche)是阻断血管生成(新血管的生成)的药物。它通常用于治疗各种各样的癌症，包括结肠直肠癌、肺癌、乳腺癌、肾癌和成胶质细胞瘤。

贝伐珠单抗是抑制血管内皮生长因子A(VEGF-A)的人源化单克隆抗体。VEGF-A是在各种各样疾病、尤其是癌症中刺激血管生成的化学信号。在美国贝伐珠单抗是第一个临床上使用的血管生成抑制剂。

发明概述

 本发明涉及3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物与选自厄洛替尼、西妥昔单抗、阿普西柏、贝伐珠单抗的化合物组合的药物组合物。

此外，本发明涉及3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐水合物与选自厄洛替尼、西妥昔单抗、阿普西柏、贝伐珠单抗的化合物组合的药物组合物。

 

此外，本发明涉及3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物与厄洛替尼组合的按照权利要求1的药物组合物。

 

此外，本发明涉及3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物与西妥昔单抗组合的按照权利要求1的药物组合物。