[发明专利]琥珀酸盐的晶形

说明书

技术领域

本发明涉及上皮钠通道(ENaC)阻滞剂3-(3-{2-[(E)-3,5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基亚氨基]-1,3,8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-羰基}-苯磺酰氨基)-丙酸二丙基氨基甲酰甲基酯的琥珀酸盐的新晶形、包含所述晶形的药物组合物、所述晶形和药物组合物的用途以及用于制备所述晶形的方法。

背景

国际专利申请公开文本WO 2012/035158(PCT/EP2011/066151)公开了制备ENaC阻滞剂3-(3-{2-[(E)-3,5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基亚氨基]-1,3,8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-羰基}-苯磺酰氨基)-丙酸二丙基氨基甲酰甲基酯和其琥珀酸盐的方法。

通过阻断上皮钠通道介导的疾病包括与调节通过上皮膜的流体体积相关的疾病。例如，气道表面液体的体积是粘膜纤毛清除和保持肺健康的关键调节因素。阻断上皮钠通道会促进气道上皮粘膜一侧的流体蓄积，由此促进粘液清除和防止粘液和痰在呼吸组织(包括肺气道)中的蓄积。这类疾病包括：呼吸系统疾病，如囊性纤维化、原发性纤毛运动障碍、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、呼吸道感染(急性和慢性；病毒性和细菌性)和肺癌。通过阻断上皮钠通道介导的疾病除了呼吸系统疾病，还包括与异常的通过上皮的流体调节相关的疾病(可能涉及其表面上的保护性表面液体的异常生理学)，例如口腔干燥症(口干燥)或雄性角膜结膜炎(干眼)。此外，阻断肾的上皮钠通道可以用于促进利尿并由此诱导降血压作用。

附图的描述

图1显示对晶形A(实施例3)记录的x-射线粉末衍射图，并且其在采用CuKα辐射的Bruker^TMD8衍射仪上记录。

图2显示晶形A(实施例3)的示差扫描量热法(DSC)迹线，并且其在具有铝盘的Perkin Elmer Diamond DSC仪器(Perkin Elmer,型号BO14-3018)上记录；加热速率20K/min，温度范围：30至250℃。

图3显示晶形A(实施例3)的红外光谱，并且其在Bruker Alpha仪器上以衰减全反射(ATR)方式记录。测量参数如下：范围400-4000cm^-1，分辨率2cm^-1，64次扫描，速率7.5kHz，切趾法:Blackman-Harris 3-term。

图4显示对晶形A(实施例1、2)记录的x-射线粉末衍射图，并且其在采用CuKα辐射的Bruker^TMD8衍射仪上记录。

图5显示晶形A(实施例1、2)的示差扫描量热法(DSC)迹线，并且其在具有铝盘的Perkin Elmer Diamond DSC仪器(Perkin Elmer,型号BO14-3018)上记录；加热速率20K/min,温度范围:30至250℃。

图6显示对晶形B(实施例4、5、6、7)记录的x-射线粉末衍射图，并且其在采用CuKα辐射的Bruker^TMD8衍射仪上记录。

图7显示对晶形C(实施例10)记录的x-射线粉末衍射图，并且其在采用CuKα辐射的Bruker^TMD8衍射仪上记录。

图8显示晶形C(实施例10)的示差扫描量热法(DSC)迹线，并且其在具有铝盘的Perkin Elmer Diamond DSC仪器(Perkin Elmer,型号BO14-3018)上记录；加热速率20K/min,温度范围:30至250℃。

图9显示晶形C(实施例10)的红外光谱，并且其在Bruker Alpha仪器上以衰减全反射(ATR)方式记录。测量参数如下：范围400-4000cm^-1，分辨率2cm^-1，64次扫描，速率7.5kHz，切趾法:Blackman-Harris 3-term。

图10显示对晶形C(实施例8、9)记录的x-射线粉末衍射图，并且其在采用CuKα辐射的Bruker^TMD8衍射仪上记录。

图11显示晶形C(实施例8、9)的DSC迹线，并且其在具有铝盘的Perkin Elmer Diamond DSC仪器(Perkin Elmer,型号BO14-3018)上记录；加热速率20K/min,温度范围:30至250℃。

实施方案的描述