[发明专利]作为抗寄生物剂的手性异噁唑啉氮杂环丁烷衍生物的制备方法

说明书

发明领域

本发明涉及制备作为纯对映体或富含单一对映体的异噁唑啉衍生物的方法、组合物及其使用方法。所关注的混合物显示抗寄生物活性。

背景技术

需要改进的用于动物的抗寄生物剂，特别是需要杀昆虫剂和杀螨虫剂。此外，需要方便施用且包含一种或多种能用于有效治疗外寄生物(诸如昆虫(例如，蚤类、虱类和蝇类)和螨虫(例如，螨类和蜱类))的这样的抗寄生物剂的改进的局部和口服产品。这样的产品将特别有用于动物的治疗。

现在可用于动物的杀昆虫和杀螨虫治疗的混合物不能总是显示良好的活性、良好的作用速度或长有效期。大部分治疗包含会产生严重后果的有害化合物，所述严重后果包括来自偶然摄食的神经毒性和致死。施用这些药剂的人通常被建议限制其曝露。宠物项圈和标签已被用于克服一些问题，但这些易于受到动物的咀嚼、摄食和随后的毒理学影响。因此，现在的治疗实现了不同程度的成功，这部分取决于毒性、施用方法和功效。进来，一些试剂因寄生物耐药性实际上变得无效了。

异噁唑啉衍生物已在本领域中公开具有杀昆虫和杀螨虫活性。例如，WO2007/105814、WO2008/122375和WO2009/035004述及了某些亚烷基连接的酰胺。此外，WO2007/075459公开了被5-到6-元杂环取代的苯基异噁唑啉。制备异噁唑啉的手性方法已在WO2011/104089和WO2009/063910中报道。然而，这些引用文件中没有一篇例示了制造苯基氮杂环丁烷取代的异噁唑啉的方法，现有技术也没有指明这样的化合物可用于对抗与伴侣动物、家畜或家禽相关的处于多个寄生物形态学生命周期阶段的广谱的寄生物物种。氟代氮杂环丁烷异噁唑啉在WO2012/017359中描述，然而未描述手性方法。

尽管已有有效的光谱抗寄生物剂，仍需要将克服始终存在的耐药性发展威胁的更安全、方便、有效和环保的产品。

本发明克服了现有化合物的多种缺点中的一个或多个，或者改进了现有化合物的性质。特别是，本发明开发了一种显示这样的性质的作为单一对映体或显著富含单一对映体的异噁唑啉取代的氮杂环丁烷化合物的制备方法。

发明内容

本发明提供了一种作为单一对映体(即，纯品)或显著富含对映体的式(1)的异噁唑啉、其立体异构体和其兽医学上可接受的盐的制备方法：

其中

R^1a、R^1b和R^1c各自独立为氢、卤素或C₁-C₆卤代烷基；

R²是羟基或氟；

R³是C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₀-C₆烷基C₃-C₆环烷基、C₀-C₆烷基苯基、C₀-C₆烷基杂芳基或C₀-C₆烷基杂环；

其中R³的C₁-C₆烷基或C₀-C₆烷基C₃-C₆环烷基部分可任选和独立被至少一个选自以下的取代基取代：氰基、卤素、羟基、氧代、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆卤代烷氧基、C₁-C₆卤代烷基、-S(O)_nR^c、-SH、-S(O)_nNR^aR^b、-NR^aR^b、-NR^aC(O)R^b、-SC(O)R、-SCN或-C(O)NR^aR^b，且所述C₀-C₆烷基C₃-C₆环烷基部分还能被C₁-C₆烷基或羟基C₁-C₆烷基-取代；和